溶解微針（dMNs）是一種很有前途的多功能藥物輸送系統(tǒng)，可用于多種藥物的透皮輸送，使其可用于廣泛的生物醫(yī)學(xué)和制藥應(yīng)用。近年來對dMNs的研究急劇增加。dMNs的成功制備需要明確定義的預(yù)設(shè)設(shè)計，同時需要考慮使用目標(biāo)和將使用的有效載荷。配方的各個方面（如貼片設(shè)計、針頭幾何形狀、聚合物成分、形成方法和有效載荷）對dMNs的機(jī)械性能都有直接影響，且會進(jìn)一步影響它們的管理和療效。

因此，需要了解每個因素如何影響最終配方以及如何優(yōu)化每個dMNs。為此，來自荷蘭格羅寧根大學(xué)（University of Groningen）的Hélder A. Santos團(tuán)隊討論了每個步驟可能遇到的不同挫折和克服這些挫折的可能策略，以改進(jìn)它們的管理，并增強(qiáng)各種分子的負(fù)載及其控制釋放。

物理化學(xué)/力學(xué)特性

dMNs一般由水溶性聚合物制備，具有較低的機(jī)械性能，可能會阻止對皮膚的可靠滲透。另一方面，dMNs在組織中的軟化和溶解可以防止應(yīng)用時施加的機(jī)械力造成組織損傷。此外，皮膚固有的彈性是完全植入dMNs的一個制約因素，這可能需要特定的dMNs設(shè)計來克服。

因此，應(yīng)從不同方面考慮，開發(fā)經(jīng)過優(yōu)化的，具有足夠機(jī)械強(qiáng)度的dMNs，使其能夠在不發(fā)生機(jī)械故障的情況下穿透角質(zhì)層（SC）。例如，dMNs的幾何形狀、高度、直徑和縱橫比、尖端直徑和角度以及制造材料都會影響dMNs貼片的穿透效率（圖1）。



圖1 微針的形狀及其特性

載藥量

載藥量是制造用于藥物輸送應(yīng)用的dMNs的主要挑戰(zhàn)之一，因為它受到多種因素的影響。此外，由于dMNs主要由一種單一材料制成，基于藥物-基質(zhì)相互作用的不同藥物的共包封也受到限制。藥物加載過程的另一個主要限制來自 dMNs在其制備和操作過程中所處的條件，主要是在制造過程中使用不同的溶劑、溫度和壓力，會導(dǎo)致有效載荷的降解。

因此，在開發(fā)過程中，至關(guān)重要的是要考慮有效載荷的物理化學(xué)特性和用于生產(chǎn)dMNs的材料、生產(chǎn)方法以及分子的效力和穩(wěn)定性，因為它們都會影響并可能限制負(fù)載。在此部分，作者討論了不同類型有效載荷固有的局限性，并概述了克服這些障礙的主要策略。

藥物釋放策略

通常，dMNs由水溶性聚合物配制而成，例如HA、PVP、明膠、淀粉或糖。因此，由于dMNs中的聚合物結(jié)構(gòu)在幾秒到幾分鐘內(nèi)完全溶解，它們通常呈現(xiàn)突釋曲線。當(dāng)需要快速起效時（例如，治療偏頭痛或緩解疼痛時），這種推注給藥方式很有用。

然而，在某些情況下，如疫苗接種或胰島素給藥時，需要持續(xù)的有效載荷釋放曲線以減少副作用以及給藥頻率，并獲得更好的治療效果。在文章中，作者分析了為延長有效載荷從溶解的dMNs中釋放而提出的常規(guī)策略，以及最先進(jìn)的刺激響應(yīng)材料的使用。隨后，作者分別重點(diǎn)介紹了控制釋放速率（圖2）和刺激反應(yīng)釋放類型（圖3），并給出了詳細(xì)示范。



圖2 延長dMNs有效載荷釋放的四種主要策略的示意圖：（A）從溶解速率較慢的親水性聚合物中配制dMNs；（B）在dMNs中添加微米/納米粒子；（C）用不溶于水的聚合物配制dMNs；（D）通過親水性聚合物的交聯(lián)來配制dMNs



圖3 dMNs的刺激響應(yīng)釋放：（A）pH響應(yīng)釋放；（B）光敏釋放；（C）溫度或機(jī)械響應(yīng)釋放；（D）葡萄糖反應(yīng)性或主動釋放

挑戰(zhàn)、臨床轉(zhuǎn)化和未來展望

由于應(yīng)用范圍廣泛，結(jié)合其無痛和環(huán)境兼容性的特性，dMNs受到了極大的關(guān)注。然而，dMNs的配方還需要在材料和貼片特性方面進(jìn)行仔細(xì)優(yōu)化，以實(shí)現(xiàn)有效載荷的目標(biāo)負(fù)載、穩(wěn)定性、釋放率和治療應(yīng)用。有效載荷的治療作用模式需要定制的釋放速率，釋放速率可以通過選擇用于制造dMNs的材料或通過訴諸刺激響應(yīng)特征來控制。

對dMNs的研究預(yù)計將集中在3D打印貼片的開發(fā)上，并有可能通過嘗試創(chuàng)新的幾何形狀以實(shí)現(xiàn)皮膚互鎖和在dMNs的精確區(qū)域加載有效載荷。材料的進(jìn)一步發(fā)展有望帶來更多的選擇，用于裝載敏感有效載荷和控制釋放速率。

dMNs目前已成功配制并用于疫苗、激素、胰島素、納米/微粒等的輸送，其中一些貼片已在臨床試驗中進(jìn)行評估。dMNs被認(rèn)為是環(huán)境友好的配方，因為它們是可溶解和可生物降解的；監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能需要dMNs易于處置的證據(jù)，以及確認(rèn)同一人或不同個人不可能重復(fù)使用同一貼片的數(shù)據(jù)。

此外，對潛在用戶（包括患者和醫(yī)生）的調(diào)查表明，需要在包裝中提供詳細(xì)說明，以便輕松可靠地進(jìn)行自我應(yīng)用，以及需要一個指標(biāo)來直觀地告知給藥是否成功；最后，需要在臨床前和臨床研究中仔細(xì)評估重復(fù)施用dMNs的安全性、對免疫系統(tǒng)的可能影響以及聚合物在皮膚中沉積產(chǎn)生的影響。






審核編輯：劉清