全球約 15% 的人口（超過 10 億人）遭受神經(jīng)系統(tǒng)疾病的困擾，這其中包括人們熟知的阿爾茨海默病、帕金森病，以及其它數(shù)百種較少被人所了解的罕見疾病。

總部位于圣地亞哥的初創(chuàng)公司 BrainStorm Therapeutics 正在通過 AI 驅(qū)動(dòng)的計(jì)算藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，結(jié)合使用類器官（由患者干細(xì)胞培育的微型 3D 腦細(xì)胞團(tuán)）的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，加速針對(duì)這些疾病的治療方法研發(fā)。這種將臨床數(shù)據(jù)和 AI 模型相互結(jié)合以加速藥物開發(fā)的混合迭代方法，被稱為 “實(shí)驗(yàn)室閉環(huán) (lab in the loop)”。

“大腦是現(xiàn)代生物學(xué)的最后疆域，”BrainStorm 創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Robert Fremeau 表示。他曾在 Amgen 擔(dān)任神經(jīng)科學(xué)科學(xué)總監(jiān)，并在杜克大學(xué)和加州大學(xué)舊金山分校任教?！巴ㄟ^將我們的類器官疾病模型與生成式 AI 的強(qiáng)大能力相結(jié)合，我們現(xiàn)在有能力開始解開疾病網(wǎng)絡(luò)背后復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制?！?/p>

該公司的目標(biāo)是降低治療腦部疾病的候選藥物在臨床試驗(yàn)中的失敗率（目前超過 93%），并找到可以應(yīng)用于多種疾病的治療方法。實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)將能夠提升針對(duì)罕見和常見疾病的治療方法的研發(fā)速度，且更具有經(jīng)濟(jì)可行性。

BrainStorm 聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席技術(shù)官 Jun Yin 解釋：“如此高的臨床試驗(yàn)失敗率主要是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的以嚙齒動(dòng)物或二維細(xì)胞為基礎(chǔ)的臨床前模型，無法預(yù)測(cè)針對(duì)人體的療效。而通過將人類來源的腦類器官與 AI 驅(qū)動(dòng)分析相結(jié)合，我們正在構(gòu)建一個(gè)能更好反映人類神經(jīng)生物學(xué)復(fù)雜性并提高臨床成功可能性的平臺(tái)。”

在 Fremeau 和 Yin 看來，BrainStorm 的平臺(tái)有望加快開發(fā)進(jìn)程，降低研發(fā)成本，并顯著提高為患者帶來有效療法的可能性。

BrainStorm Therapeutics 的 AI 模型使用NVIDIA BioNeMo框架開發(fā)，在云端的 NVIDIA GPU 上運(yùn)行。BioNeMo 是一套用于計(jì)算藥物發(fā)現(xiàn)的編程工具、庫和模型。該公司是NVIDIA Inception的成員，NVIDIA Inception 是一個(gè)由領(lǐng)先初創(chuàng)公司組成的全球網(wǎng)絡(luò)。

培養(yǎng)皿中的臨床試驗(yàn)

BrainStorm Therapeutics 使用 AI 模型來繪制腦部疾病的基因圖譜，利用這些圖譜識(shí)別出有潛力的藥物靶點(diǎn)和臨床生物標(biāo)志物。而通過類器官，研究人員能夠每天在人類腦細(xì)胞上直接篩選數(shù)千種藥物分子，在開始臨床試驗(yàn)之前就能測(cè)試潛在療法的有效性。

“大腦會(huì)產(chǎn)生腦電波，這些腦電波可以通過腦電圖 (EEG) 等掃描檢測(cè)到，可用于測(cè)量神經(jīng)元的電活動(dòng)，”公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席運(yùn)營官 Maya Gosztyla 表示?！拔覀兊念惼鞴僖灿凶园l(fā)的腦電波，使我們能夠在這個(gè)小得多的系統(tǒng)中模擬人腦中看到的復(fù)雜活動(dòng)。我們將其視為研究腦部疾病的‘培養(yǎng)皿中的臨床試驗(yàn)’。”

BrainStorm Therapeutics 目前正在使用患者來源的類器官，開展針對(duì)帕金森病的藥物發(fā)現(xiàn)工作。帕金森病與產(chǎn)生多巴胺（一種有助于身體運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知的神經(jīng)遞質(zhì)）的神經(jīng)元的受損有關(guān)。

Fremeau 解釋：“在帕金森病中，多種遺傳變異導(dǎo)致不同細(xì)胞通路的功能障礙，但它們都指向一個(gè)共同的結(jié)果，即多巴胺神經(jīng)元的受損。通過使用 AI 模型來繪制和分析這些變異的生物學(xué)效應(yīng)，我們可以發(fā)現(xiàn)有可能減緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)帕金森病進(jìn)展的疾病改善治療方法?！?/p>

BrainStorm 團(tuán)隊(duì)利用來自腦類器官的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)，對(duì)通過 BioNeMo 框架獲得的基礎(chǔ)模型進(jìn)行微調(diào)，其中包括用于基因表達(dá)分析的 Geneformer 模型。這些類器官來源于 GBA1 基因突變的患者，GBA1 基因突變是帕金森病最常見的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。

BrainStorm 還在與 NVIDIA BioNeMo 團(tuán)隊(duì)合作，幫助優(yōu)化 Geneformer 模型的開源訪問。

加速藥物發(fā)現(xiàn)研究

借助其專有平臺(tái)，BrainStorm 可以模擬人類大腦生物學(xué)，并模擬不同治療方法在患者大腦中的作用方式。

Gosztyla 表示：“這種模擬可以進(jìn)行數(shù)千次，比在濕實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行的速度快得多，成本也低得多，所以我們可以非?？焖俚乜s小治療方案的范圍。然后我們可以使用類器官來測(cè)試 AI 模型認(rèn)為有效的那部分藥物。只有在完成這些步驟之后，我們才會(huì)在人體中實(shí)際測(cè)試這些藥物?！?/p>

熒光成像板閱讀器 (FLIPR) 下的類器官視圖，該技術(shù)用于在藥物篩選中研究化合物對(duì)細(xì)胞的作用

通過這項(xiàng)技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)用于治療阿爾茨海默病的藥物多奈哌齊 (Donepezil) 也可能對(duì)治療雷特綜合征 (Rett syndrome) 有效，這是一種罕見的遺傳性神經(jīng)發(fā)育障礙。在九個(gè)月內(nèi)，BrainStorm 團(tuán)隊(duì)就完成了從類器官篩選到為雷特綜合征患者申請(qǐng)藥物第二期臨床試驗(yàn)的有關(guān)工作。這項(xiàng)申請(qǐng)最近已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。

BrainStorm 還計(jì)劃開發(fā)多模態(tài) AI 模型，整合來自細(xì)胞測(cè)序、細(xì)胞成像、腦電圖掃描等的數(shù)據(jù)。

Yin 說：“要設(shè)計(jì)出合適的藥物，需要高質(zhì)量的多模態(tài)輸入數(shù)據(jù)?；谶@些數(shù)據(jù)訓(xùn)練的 AI 模型將幫助我們更好地理解疾病，找到更有效的候選藥物，并最終為特定患者找到預(yù)后生物標(biāo)志物，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療?！?/p>

該公司的下一個(gè)項(xiàng)目是與 CURE5 基金會(huì)合作，針對(duì) CDKL5 缺乏癥（另一種罕見的遺傳性神經(jīng)發(fā)育障礙）開展迄今為止最全面的藥物重篩計(jì)劃。

Fremeau 表示：“罕見病研究正從一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的小眾領(lǐng)域轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)充滿活力的前沿領(lǐng)域。BrainStorm 的 AI 驅(qū)動(dòng)的類器官技術(shù)與 NVIDIA 的加速計(jì)算資源以及 NVIDIA BioNeMo 平臺(tái)相結(jié)合，極大地加快了創(chuàng)新的速度，同時(shí)降低了成本。過去需要十年時(shí)間和數(shù)十億美元才能完成的研究，現(xiàn)在可以在幾個(gè)月內(nèi)用少得多的資源完成?！?/p>