Pharnext等醫(yī)藥初創(chuàng)公司正借助機(jī)器學(xué)習(xí)來研究“專利過期”藥物的新醫(yī)療用途。

開處方：Pharnext的首席執(zhí)行官丹尼爾·科恩和巴氯芬及納曲酮分子結(jié)構(gòu)圖——這兩種藥物包括在該公司的創(chuàng)新療法中。圖片來源：Photograph by Roberto Frankenberg for Fortune

在曼哈頓中城瑞典教會狹長的哥特式建筑中，丹尼爾·科恩在雅致而安靜的咖啡館里介紹了一番仿制藥后稍事休息。他走到靠近前門的老舊鋼琴前坐了下來，然后流暢而完美地彈奏了電影《綠野仙蹤》中的插曲《飛越彩虹》。

如果說人體生物學(xué)是科學(xué)領(lǐng)域里的復(fù)雜琴譜，那么科恩就是懂得如何彈奏它的行家。他曾經(jīng)是法國非營利實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)Généthon的主導(dǎo)人物，后者在1993年12月繪制了歷史上的第一張人類基因組圖譜。可以說他是大數(shù)據(jù)和自動化進(jìn)入基因研究的“引路人”，因?yàn)樗退膱F(tuán)隊率先證明了有可能用超高速計算機(jī)來加快DNA樣本的處理速度。

全世界科學(xué)家的工作都以科恩提出的思路為基礎(chǔ)，而作為免疫學(xué)專業(yè)醫(yī)學(xué)博士，他本人已經(jīng)在研究者和醫(yī)藥公司高管的位置上取得了成功。然而，25年過去了，基因?qū)W幾乎沒能像許多初期創(chuàng)新者期望的那樣實(shí)現(xiàn)一些改變規(guī)則的醫(yī)學(xué)突破。今天，作為巴黎藥物初創(chuàng)企業(yè)Pharnext的首席執(zhí)行官及創(chuàng)始人，科恩正在全力探究為何這道彩虹的末端不是一罐金子。

科恩離開鋼琴走回來，然后對我說：“人體內(nèi)任何一種蛋白質(zhì)都有很多功能，而不只是一種。就像你，作為個體你在人群中有很多種角色，而不只是一個?！笨贫髅枋龅默F(xiàn)象就是“多效性”，即單個基因可以發(fā)揮多種作用，而且這些作用看起來都沒有關(guān)聯(lián)。這也是疾病復(fù)雜性的一個體現(xiàn)，而且它已經(jīng)多次挫敗為最頑固疾病尋找治療方法的醫(yī)學(xué)研究者。

科恩不光了解多效性的意義，他還相信Pharnext等制藥公司也許很快就能對其加以利用，而且是在人工智能的有力協(xié)助下?？贫飨Ｍㄟ^參悟人體的復(fù)雜性，并通過用人工智能來更有條理地分析并繪制疾病橫掃人體時的連鎖反應(yīng)路徑來開發(fā)出適于眾多疾病的藥物組合。

科恩和他的團(tuán)隊還在用人工智能來搜尋“老藥新用”帶來的治療方法，也就是將已有藥物組合起來，從而產(chǎn)生單一藥物不具備的療效。他們的長期目標(biāo)是用機(jī)器學(xué)習(xí)來理順自己的后備藥品，使其效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過大型制藥公司以緩慢著稱的研發(fā)部門。說到如何實(shí)現(xiàn)這一切，科恩的瞌睡眼就會因?yàn)榧佣牬?。他說：“這很棒，而且很經(jīng)濟(jì)?！?/p>

谷歌和IBM這樣的大企業(yè)以及Insilico Medicine、Recursion Pharmaceuticals和BenevolentAI等初創(chuàng)公司都在與Pharnext賽跑。它們都為人工智能工具投入重金，并用這些工具來分析數(shù)以百萬計的藥物樣本和患者數(shù)據(jù)，然后從中找出主要規(guī)律。但2007年成立的Pharnext領(lǐng)先大多數(shù)競爭對手好幾年，要是考慮到過去幾十年科恩率先在基因?qū)W和多效性方面進(jìn)行的研究，它的優(yōu)勢就更明顯了。

此外，十幾年來Pharnext在解決醫(yī)學(xué)難題時對人工智能的應(yīng)用終于出現(xiàn)了關(guān)鍵拐點(diǎn)，這也許是最重要的。去年10月，該公司稱一組藥物的三期臨床試驗(yàn)取得了積極成果。該組藥物代號為PXT3003，用于治療腓骨肌萎縮癥，這是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病，尚未找到治療方法。該病癥的主要誘因是某個基因的復(fù)制，而這樣的突變會引發(fā)一系列“下游”問題，從而使保護(hù)神經(jīng)的施萬細(xì)胞退化為沒有保護(hù)作用的干細(xì)胞，最終導(dǎo)致神經(jīng)突觸消失。這樣人就無法控制肌肉，進(jìn)而出現(xiàn)肌肉萎縮。

據(jù)Pharnext介紹，上述三期臨床試驗(yàn)結(jié)果（尚未得到同行審核）表明PXT3003不光能穩(wěn)定病情，而且還有逆轉(zhuǎn)作用，證據(jù)是細(xì)胞開始再生?？贫髦赋?，此前的療法只能延緩病情惡化的速度。在服用PXT3003后，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示患者的兩項(xiàng)殘疾指標(biāo)都有了明顯好轉(zhuǎn)?；谶@些結(jié)果，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）在今年2月將FXT3003納入“快速通道”。這是一種加速審批程序，只有在FDA認(rèn)為某種藥品在治療某種嚴(yán)重疾病方面展現(xiàn)出“卓越療效”時才會啟動。

通路：為找到治療方法，人工智能加持的初創(chuàng)公司描繪了基因、蛋白質(zhì)和人體在患病過程中的互動情況。上圖是Pharnext對腓骨肌萎縮癥的描繪。

當(dāng)然，這只是針對某一罕見病邁出的有希望的一步。但科技讓長期前景變得光明起來，它把藥物設(shè)計過程縮短了好幾年，讓Pharnext走上了捷徑。預(yù)臨床測試和臨床試驗(yàn)通常需要8至10年，而從零開始開發(fā)新藥可能讓這個過程再延長7年，甚至更長時間。與之相反，就PXT3003而言，人工智能幫助Pharnext挑選了三種現(xiàn)有藥物進(jìn)行再利用，包括治療肌肉痙攣和肌肉緊張的巴氯芬、解除阿片類藥物依賴的納曲酮以及用于降低血糖水平的緩瀉劑山梨糖醇。由于這些藥物都已經(jīng)得到使用，Pharnext就可以跳過通常需要保證藥品安全性的一期臨床試驗(yàn)，也就是那個“從零開始”的階段。

FDA的“快速通道”提高了PXT3003最早在2020年上市的可能性，而這只是Pharnext眾多項(xiàng)目中的一個。該公司很快就會啟動阿爾茨海默病治療藥物的第二次二期臨床試驗(yàn)，以及肌萎縮側(cè)索硬化治療藥物的首次二期臨床試驗(yàn)，這兩個項(xiàng)目也都采用了類似的老藥新用方法。

同樣重要的是，如果這些試驗(yàn)取得成功，資金實(shí)力更強(qiáng)的效仿者將接踵而至。曾經(jīng)在奧巴馬政府中擔(dān)任衛(wèi)生及公共服務(wù)部部長的凱瑟琳·西貝利厄斯如今是多家醫(yī)療保健公司的顧問和董事。她認(rèn)為這些工作是不斷增強(qiáng)的老藥新用趨勢的一部分。西貝利厄斯說：“所有這些都可能讓投資周期大幅縮短，而且有可能形成非常不同的定價水平，并為經(jīng)濟(jì)動力一直不足的罕見病帶來許多可能性。這非常有吸引力?！备鐐惐葋喆髮W(xué)Kavli腦科學(xué)研究所的主任埃里克·坎德爾曾經(jīng)獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，他也是Pharnext的顧問?？驳聽栒J(rèn)為Pharnext走在了這種趨勢的最前端，其方法“既有原創(chuàng)性，又很強(qiáng)大”。至于這樣的方法能否流行起來，坎德爾說：“我們很快就會知道。”

在現(xiàn)代基因研究的“黎明”中，幾乎沒有人預(yù)見到疾病生物學(xué)的極端復(fù)雜性。當(dāng)時，許多研究者都把基因視為人體的某種指導(dǎo)手冊。Celera Genomics的首席執(zhí)行官及創(chuàng)始人克雷格·文特爾和美國國立衛(wèi)生研究院的院長弗朗西斯·柯林斯等先驅(qū)人物被喻為“基因捕手”，這個稱號鼓勵著改革者們在全球各地搜尋那個“銀子彈”基因，也就是可以解釋并有助于治療某種疾病的基因。

從某個角度來說，這些研究者發(fā)現(xiàn)了真正的寶藏。舉例來說，基因?qū)W家南希·韋克斯勒花了好幾年時間在委內(nèi)瑞拉拼湊亨廷頓病患者的族譜。這是一種罕見的遺傳疾病。她的工作讓人們發(fā)現(xiàn)可以通過某個基因的突變來預(yù)測一個人會不會患上這種疾病。

但科學(xué)家很快意識到基因圖譜不太像一本指導(dǎo)手冊，而更像是宜家家具隨附的那種配件目錄。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，其他“目錄”給基因和疾病的關(guān)系增添了復(fù)雜的變量，比如蛋白質(zhì)組、DNA編碼蛋白、轉(zhuǎn)錄組以及所有將DNA轉(zhuǎn)換成蛋白質(zhì)的核酸。

在“黎明”過后的“早晨”，失望帶來了真正的痛苦，因?yàn)檠芯咳藛T認(rèn)識到癌癥和阿爾茨海默病等復(fù)雜病癥并非由單個基因引起（就連已經(jīng)確認(rèn)誘發(fā)基因的亨廷頓病也依然無法治愈）。現(xiàn)在，科恩等人發(fā)現(xiàn)了簡化執(zhí)念和藥物發(fā)現(xiàn)減少之間的聯(lián)系。藥物發(fā)現(xiàn)減少的具體表現(xiàn)包括FDA批準(zhǔn)的新療法只有十分之一的成功率、螺旋式上升的藥物開發(fā)成本（塔夫茨大學(xué)最近的一項(xiàng)研究被稱為“26億美元的藥丸”）以及少量突破性新藥直線上升的價格，比如諾華制藥的白血病治療藥物Kymriah，它的每個療程的費(fèi)用為47.5萬美元。

最近，研究人員開始在網(wǎng)絡(luò)科學(xué)的幫助下應(yīng)付生物的復(fù)雜性。這門科學(xué)的首席傳播者是美國東北大學(xué)的教授艾伯特-拉斯洛·巴拉巴西。他在2014年出版的《鏈接》（Linked）一書讓一種觀念流行開來，那就是網(wǎng)絡(luò)理論可以對很多領(lǐng)域做出解釋，比如流行趨勢，比如性關(guān)系，再比如疾病。巴拉巴西等人意識到疾病就像一個壞信號，它通過基因-蛋白質(zhì)-細(xì)胞-組織這樣的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)傳播，直到所有這些“微小變化”展現(xiàn)出與疾病類似的癥狀。

復(fù)雜疾病是多種因素的共同作用，原因是多效性意味著任何蛋白質(zhì)都可以在人體的不同部位發(fā)揮作用。Pharnext等初創(chuàng)公司認(rèn)為藥物也有多效性，它們能同時對人體內(nèi)一種以上的蛋白質(zhì)產(chǎn)生影響，并進(jìn)行一種以上的互動。為找到能夠應(yīng)對復(fù)雜疾病的藥物組合，可以在數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)規(guī)律而且蘊(yùn)含著巨大能力的機(jī)器學(xué)習(xí)必須與病理結(jié)構(gòu)概念結(jié)合起來。

這就要求計算機(jī)科學(xué)家和生物學(xué)家的關(guān)系出現(xiàn)“進(jìn)化”。較新的機(jī)器學(xué)習(xí)方法容納的數(shù)據(jù)遠(yuǎn)超以往，它們還可以將信息分級，從而突破關(guān)聯(lián)這個框架。不過，讓這些“深度學(xué)習(xí)”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)獲得預(yù)測能力需要建立一些漂亮的算法。

GNS Healthcare的 CEO及創(chuàng)始人科林·希爾就是這種算法的塑造者之一。這家設(shè)在馬薩諸塞州坎布里奇市的公司用了18年時間開發(fā)出名為REFS的計算機(jī)系統(tǒng)，意思是“逆向工程、正向模擬”（reverse engineering, forward simulation）。近年來，GNS Healthcare共籌集資金3800萬美元，投資方包括制藥巨頭安進(jìn)公司旗下的安進(jìn)風(fēng)投和賽爾基因等諸多機(jī)構(gòu)。GNS Healthcare的目標(biāo)是構(gòu)建并調(diào)整其疾病模型。在最近的一系列試驗(yàn)中，該公司詳細(xì)介紹了REFS在治療帕金森病等方面的潛力——多效性因素讓現(xiàn)有的帕金森病治療手段變成了撞大運(yùn)。GNS Healthcare的首次試驗(yàn)報告發(fā)表在2017年的《柳葉刀》醫(yī)學(xué)雜志上。

就帕金森病而言，基因缺陷觸發(fā)的互動網(wǎng)絡(luò)具有特定的形狀，而運(yùn)動機(jī)能的分解是病情發(fā)展的最可靠指標(biāo)。將帕金森病患者和控制組成員的基因數(shù)據(jù)輸入REFS幫助GNS Healthcare生成了100多個計算機(jī)模型，其作用是描述運(yùn)動機(jī)能退化過程中可能發(fā)生的情況。這些模型可以發(fā)現(xiàn)此前未被人知曉的基因變異，而后者可能就是運(yùn)動機(jī)能加速退化的原因。

但這只是第一部分。GNS Healthcare已經(jīng)用這些發(fā)現(xiàn)在計算機(jī)上模擬了5000次隨機(jī)控制試驗(yàn)，這些模擬都是為了預(yù)測采用不同治療方法時病情發(fā)展的速度。和尋求同樣結(jié)果的控制人體實(shí)驗(yàn)相比，此類“速度測試”的經(jīng)濟(jì)性要高的多。同時，已經(jīng)和其他藥廠聯(lián)手的GNS Healthcare目前正在申請用類似的方法來對付糖尿病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性骨髓瘤和乳腺癌等等疾病。

作為CEO，科林·希爾說：“我們現(xiàn)在可以在電腦上創(chuàng)建、進(jìn)行并展示患者及其病情，這樣就可以用不同的藥物和不同的護(hù)理管理干預(yù)方法逐一進(jìn)行檢驗(yàn)，然后找出哪種治療方法對哪些患者起作用?！?/p>

換句話說，這樣的模擬不光是要找到關(guān)聯(lián)，它還回答了如果……會怎樣的問題。如果我們用這種藥替代那種藥，那么這個病人的情況會如何？這種模擬以及就反向操作得出結(jié)論的能力是人工智能應(yīng)用的一項(xiàng)近期成果。它正在變得越來越重要，而這在很大程度上要?dú)w功于該公司的技術(shù)顧問朱迪亞·珀爾，后者長期從事人工智能研究，而且是加州大學(xué)洛杉磯分校的計算機(jī)科學(xué)教授。在去年出版的熱門書籍《為什么》（The Book of Why）中，珀爾描述了怎樣從簡單的模式感知中形成真正的智能，機(jī)器學(xué)習(xí)可以辨別出大量的模式，而真正的智能可以基于這些模式進(jìn)行反向推理并得出結(jié)論。脫離了機(jī)制觀念，光是數(shù)據(jù)無法做到真正的洞悉。珀爾認(rèn)為：“數(shù)據(jù)在因果關(guān)系方面非常笨。”希爾則更直接地說：“深度學(xué)習(xí)并沒有那么深?！?/p>

今年67歲的丹尼爾·科恩在突尼斯長大，那時他處在猶太人、基督教徒和穆斯林構(gòu)成的多元化社會中，“他們用非常雅致而且和平的方式生活在一起”。他說這樣的經(jīng)歷讓他形成了“事物是復(fù)合而非復(fù)雜”的概念。9歲時科恩隨家人移民到了巴黎，并開始熱情地學(xué)習(xí)彈鋼琴。后來他意識到，自己作為科學(xué)家的影響可能比音樂家大，這讓他立刻轉(zhuǎn)投醫(yī)學(xué)，但保持著同樣的熱情。他曾經(jīng)是倫敦皇家交響樂團(tuán)的客座指揮，夢想著率領(lǐng)該樂團(tuán)演奏柴科夫斯基的《悲愴交響樂》。他開玩笑說：“交響樂團(tuán)指揮、CEO和科學(xué)家體質(zhì)都由同樣的基因控制著?！?/p>

此前科恩就曾經(jīng)把基因?qū)W和技術(shù)轉(zhuǎn)化為藥物方面的成功。他同別人一起創(chuàng)立了Millennium Pharmaceuticals，這是一家腫瘤藥物公司，參與開發(fā)了多發(fā)性骨髓瘤治療藥物Velcade。

科恩樂觀地認(rèn)為Pharnext能通過人工智能取得成功，但他也清楚這項(xiàng)技術(shù)的局限。谷歌的人工智能程序AlphaZero可以擊敗最頂尖的人類圍棋選手，而且沒有使用此前人類的任何圍棋知識。但就像科恩所說，圍棋有固定規(guī)則，而AlphaZero也完全明白這些規(guī)則。在生物學(xué)中，人們還沒有完全掌握相關(guān)規(guī)則，而且或許永遠(yuǎn)也掌握不了，這在一定程度上要?dú)w咎于多效性。

圖片來源：Photograph by Roberto Frankenberg for Fortune

但設(shè)計周密的人工智能已經(jīng)讓Pharnext能夠圍繞已知規(guī)則建立模型并做出相應(yīng)的選擇。在10000種已知藥物中，該公司的發(fā)現(xiàn)模型用其中的2000種進(jìn)行搭配，這些藥品的專利已經(jīng)過期，而且已經(jīng)得到推廣，或者說其療效和安全性都足以向公眾銷售。

為開發(fā)腓骨肌萎縮癥治療藥物，Pharnext首先用了約一年時間來構(gòu)建這種疾病的網(wǎng)絡(luò)模型，或者說和GNS Healthcare帕金森病圖譜類似的框架，從而說明相關(guān)基因突變?nèi)绾我l(fā)了一連串神經(jīng)和肌肉問題?；谶@樣的機(jī)理，計算機(jī)模型挑選出了57種候選藥物，分別針對這一連串問題中的各個點(diǎn)。Pharnext對這些藥物逐一進(jìn)行體外測試，再從中選出22種在老鼠身上試驗(yàn)的藥物，最終形成由三種藥物構(gòu)成的組合進(jìn)行臨床試驗(yàn)。三期臨床最近公布的積極結(jié)果證明PXT3003正在這一連串問題的多個點(diǎn)上發(fā)揮作用。

科恩說，如果沒有人工智能模型，預(yù)臨床測試需要的時間就會多出好幾年，而不是Pharnext所花的三年，“從2000種藥物[中著手]，我就可以得出所有可能的組合，即10億種可能性”來進(jìn)行體外測試。這個“處方”中有無數(shù)的錯誤測試結(jié)果和死胡同，意味著好幾年的挫折——現(xiàn)在這些都得以避免。

Pharnext在巴黎上市，去年10月公布上述三期臨床結(jié)果后其股價以上漲了一倍多。10年來，該公司已經(jīng)在研發(fā)上投入約1.2億歐元（約1.35億美元）。就制藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)而言，這個數(shù)字著實(shí)不多。Pharnext尚未盈利，但分析師估算，如果PXT3003上市，該公司的收入將從2020年開始飆升。2018年P(guān)harnext實(shí)現(xiàn)收入900萬歐元（GNS Healthcare未上市，沒有披露過開支或收入）。

除了投資者可能獲得成功，Pharnext和GNS Healthcare的進(jìn)步還為人工智能以及與之共同成長的藥物學(xué)指明了發(fā)展方向。理解因果關(guān)系以及反向探索問題的能力是人工智能用戶長期以來一直想跨越的門檻。隨著它們掌握并控制眾多讓人眼花繚亂的變量，這些初創(chuàng)公司的計算機(jī)模型正在朝著這個方向邁進(jìn)。

就連疾病的基本定義都可能發(fā)生改變。隨著科學(xué)家不斷加深了解，這些定義已經(jīng)變得過于簡單。學(xué)術(shù)期刊《Bioinformatics》在去年的一項(xiàng)研究指出，癌癥中的基因變異存在“根本性差異”，而這對癌癥治療產(chǎn)生了不利影響——看似是同一種疾病，或者同一類疾病，而實(shí)際上患者之間的相似之處寥寥無幾，區(qū)別卻有很多。人體內(nèi)的任何變化都絕不等同于單個基因的“開/關(guān)”引發(fā)的一系列癥狀，弄清楚了這一點(diǎn)，科技就可以幫助從業(yè)者克服藥物開發(fā)的復(fù)雜性。

最后但同樣重要的是，這些人工智能推動的工作從經(jīng)濟(jì)角度帶來了一絲希望。在這個時代，藥物開發(fā)成本已經(jīng)成為令人畏懼的障礙，智能算法則有可能在某一天讓醫(yī)藥利益相關(guān)方從投入藥物研究的數(shù)萬億美元中獲得更多的價值?？贫髋袛?，理論上，通過老藥新用，“人們就不需要再設(shè)計[新]藥物。我的感覺是可以用50種藥物來治療所有的疾病?！边@就意味著另一個詞的定義也要變了，那就是“發(fā)現(xiàn)”。（財富中文網(wǎng)）

本文另一版本刊登在2019年4月出版的《財富》雜志上，題為《在老藥中找到新療法》。