麻省理工學院的研究人員利用一種機器學習算法，成功發(fā)現(xiàn)名為Halicin的新型藥物，其在多輪實驗中表現(xiàn)出強大的殺菌能力。Halicin（上排）能夠阻止大腸桿菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性，而環(huán)丙沙星（下排）明顯不具備這種特性。

深度學習有望成為應對細菌耐藥性難題的有力工具。此次新算法發(fā)現(xiàn)的藥物已經(jīng)在實驗室測試當中有效殺滅多種致命細菌，甚至包括一部分已經(jīng)出現(xiàn)耐藥性的菌株。該算法還在另外8項計算機模擬測試中分別找到具有發(fā)展前景的候選藥物分子結構。

我們要如何建立起一套能夠發(fā)現(xiàn)抗生素的神經(jīng)網(wǎng)絡？答案可能與大家直觀判斷不同。我們要做的不是手把手教它學習生物化學原理，而是像Google大獲成功的國際象棋與圍棋程序AlphaZero那樣，允許它自己從零開始自由摸索。

麻省理工學院生物工程系博士后研究員Jonathan Stokes表示，“我們不必預先向計算機提供任何信息。我們要做的，只是輸入一個分子以及一條屬性標簽，讓計算機判斷在當前情況下，該分子是否具有抗菌性。以此為基礎，模型會自行了解哪些分子特征對抗菌能力間的關系更密切，哪些分子特征能夠更好或者更差地支持抗生素活性?！?/p>

正如研究人員在AlphaZero項目中發(fā)現(xiàn)的那樣，設計精良的深度學習模型在遇到定義明確、但又不受人類固有規(guī)則束縛的問題時，往往能夠快速開辟出前所未有的解決思路。

Stokes表示，他和幾位來自麻省理工、哈佛大學以及加拿大麥克馬斯特大學的聯(lián)合作者們，共同設計出一種能夠了解分子化學性質(zhì)的深度學習算法。在這種情況下，該化學性質(zhì)算法在預測模擬分子的溶解度方面顯著優(yōu)于其他計算機模擬程序。

Stokes指出，這項最新研究則進一步探索，希望將滅菌功效設定為該算法的另一可預測化學性質(zhì)。

小組選取1000多種FDA批準藥物與一批來自植物或泥土的天然化合物建立起數(shù)據(jù)庫，并借此訓練自己的這套神經(jīng)網(wǎng)絡。數(shù)據(jù)庫中的2335個分子都具有眾所周知的化學結構，以及非常明確的抗菌/非抗菌特性。

在模型訓練完成之后，他們開始嘗試分析新的藥物數(shù)據(jù)庫。后者包含6000多種已經(jīng)被FDA批準為合格藥物、或者正處于FDA審批階段的化合物分子。

Stokes指出，該團隊主要關注兩個參數(shù)：抗菌功效（由深度學習算法確定）以及與其他已知抗生素之間的化學相似性（利用Tanimoto Score數(shù)學公式計算得出）。他們希望在Broad Institute的藥物重用中心內(nèi)發(fā)現(xiàn)有效的抗生素化合物，同時確保這些潛在的新型抗生素在化學結構上不同于以往任何已知的抗生素分子。

之所以需要保證與已知抗生素結構不同，是因為事實證明具有相似結構的分子同樣無法解決菌株持續(xù)產(chǎn)生的強大耐藥性。

通過這種方式，該小組最終發(fā)現(xiàn)了這種名為Halicin的全新抗生素分子。盡管最初開發(fā)訴求在于找到一種治療糖尿病的藥物，但Halicin似乎在抗菌方面表現(xiàn)更強，而且擁有與四環(huán)素族抗生素以及β-內(nèi)酰胺類抗生素（其中最知名的一員正是青霉素）完全不同的分子結構。

他解釋道，“Halicin與任何現(xiàn)有抗生素都截然不同。大家可以隨意聯(lián)想，猜測它可能屬于其中某一類。但事實證明并不是，它前所未有。這真的很酷?！?/p>

為此，他們還針對多種已知危險細菌（例如大腸桿菌）進行了測試;同時嘗試利用Halicin作為霜劑治療實驗室小鼠身上出現(xiàn)的皮膚感染——任何現(xiàn)有抗生素都無法治愈這種感染。

Stokes表示，“我們對小鼠的局部皮膚使用Halicin，一天涂抹數(shù)次。接下來，我們會觀察經(jīng)過一天的治療，小鼠身上還殘留多少存活的鮑氏不動桿菌。結果發(fā)現(xiàn)，Halicin確實能夠消除感染癥狀?！?/p>

在成功的激勵下，研究小組隨后又利用這套模型分析更為廣泛的數(shù)據(jù)集，即包含超過1.2億種化學分子的ZINC 15在線數(shù)據(jù)庫。

他們再一次向抗菌領域發(fā)起沖擊，希望在滿足抗菌功效要求的同時，保證新分子在化學結構與已知抗生素盡可能拉開距離。通過這種方式，他們進一步篩選出8種候選分子，但目前還沒有像Halicin那樣接受實驗室測試的考驗。

Stokes表示，他們的小組致力于利用深度學習模型發(fā)現(xiàn)窄譜抗生素。

他總結道，“我們正在訓練新的模型，希望找到僅對特定細菌病原體具有活性、但不會影響到腸道微生物的抗生素?！?/p>

此外，他表示窄譜抗生素的一大優(yōu)勢，在于不太可能像廣譜抗生素那樣引起嚴重的耐藥性?！拔覀兡壳暗目股赝鶎Χ喾N不同細菌同時具有活性，這一基本事實導致抗生素耐藥性的持續(xù)蔓延。相比之下，窄譜藥物能夠有效抑制這種耐藥性傳播，為治療疾病探索出一條新的可持續(xù)道路。”