和開(kāi)發(fā)研制新藥一樣，發(fā)現(xiàn)老藥的新用途也是醫(yī)藥科研人員和制藥廠商的工作之一。目前，老藥新用的發(fā)現(xiàn)途徑多為偶然發(fā)現(xiàn)或臨床試驗(yàn)的方式。但近期，俄亥俄州立大學(xué)研究人員開(kāi)發(fā)了一種深度學(xué)習(xí)的框架，通過(guò)定制深度學(xué)習(xí)框架的方式對(duì)大量患者的“真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real-world data，RWD）”進(jìn)行回顧性分析，再結(jié)合因果推理來(lái)模擬藥物的臨床試驗(yàn)，為老藥新用提供了新的途徑。

1月4日，該研究以《一個(gè)通過(guò)在真實(shí)世界患者數(shù)據(jù)上模擬臨床試驗(yàn)找到藥物新用途的深度學(xué)習(xí)框架》（A deep learning framework for drug repurposing via emulatingclinical trials on real-world patient data）為題發(fā)表在《自然機(jī)器智能》上。

盡管該項(xiàng)研究是以預(yù)防冠心病患者出現(xiàn)心臟衰竭和中風(fēng)為出發(fā)點(diǎn)而提議的老藥新用，但張平對(duì) DeepTech 表示，該框架具有高度的靈活性，可以同理應(yīng)用于大多數(shù)疾病研究中?！霸摽蚣芾碚撋鲜强梢杂糜趯ふ铱赡艿男鹿诜窝姿幬锏?，但這項(xiàng)研究進(jìn)行的時(shí)候還處于新冠爆發(fā)初期，數(shù)據(jù)不足以支撐”。

用深度學(xué)習(xí)框架分析數(shù)據(jù)，模擬藥物的臨床試驗(yàn)

目前獲得藥物新用途通常需要進(jìn)行偶然性藥物測(cè)試，但這種隨機(jī)性的臨床試驗(yàn)不僅十分耗時(shí)，而且成本昂貴。據(jù) MedicineNet 信息顯示，在美國(guó)，一款藥物從實(shí)驗(yàn)室研究到市場(chǎng)應(yīng)用，需要經(jīng)過(guò)多重復(fù)雜嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)，平均來(lái)說(shuō)，這個(gè)過(guò)程長(zhǎng)達(dá) 12 年之久。

其過(guò)程中，隨機(jī)臨床試驗(yàn)是確定藥物對(duì)疾病有效性的黃金標(biāo)準(zhǔn)。相比其他老藥新用的研究方法，全新的深度學(xué)習(xí)方法可以理解為用監(jiān)測(cè)患者用藥以及用藥后病情發(fā)展、身體各項(xiàng)數(shù)據(jù)變化的方式來(lái)模擬藥物的臨床試驗(yàn)這一環(huán)節(jié)。張平表示，基于 RWD 的深度學(xué)習(xí)框架能夠有效克服數(shù)據(jù)中各種各樣的干擾變量，建立老藥和新的適用癥之間的聯(lián)系。

具體而言，他們是按照臨床試驗(yàn)的思路開(kāi)發(fā)了一套高通量的計(jì)算框架來(lái)篩選既有藥物尚未發(fā)現(xiàn)的適用癥，達(dá)到將臨床試驗(yàn)這一發(fā)現(xiàn)老藥新用的過(guò)程“搬到”線(xiàn)上。

以模擬臨床上對(duì)藥物是否對(duì)癥以及效果的試驗(yàn)。在近日發(fā)表的這篇論文中，以冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronaryartery disease，CAD）為例，張平及其合作者從大量的保險(xiǎn)數(shù)據(jù)中提取患者的病情發(fā)展及用藥成分清單，同時(shí)對(duì)每種藥物對(duì)應(yīng)的服用者和非服用者進(jìn)行監(jiān)控，觀察服用不同藥物患者的用藥以及病情發(fā)展情況。

圖｜發(fā)現(xiàn)既有藥物新用途的計(jì)算框架

以近期發(fā)表的研究論文為例，張平及其合作者將在已有但未表明可治療為冠狀動(dòng)脈疾病（coronaryartery disease，CAD）的藥物中尋找對(duì) CAD 有效的藥為目標(biāo)，采用上述框架進(jìn)行了超大規(guī)模的計(jì)算和分析。

已知 CAD 在臨床上可能導(dǎo)致心衰、中風(fēng)等，如患者服用了目前未標(biāo)明 CAD 這一適用癥的藥物出現(xiàn)了病情好轉(zhuǎn)，既可初步認(rèn)為這款“老藥”其具有“新用（治療 CAD ）”的可能。

首先，為盡可能保證輸出結(jié)果的可信度，他們從 2012-2017 年間的 MarketScan 商業(yè)理賠的患者數(shù)據(jù)中獲取了約 1.07 億位患者的身體健康數(shù)據(jù)作為此次計(jì)算分析的整體。數(shù)據(jù)包括門(mén)診用藥、住院治療和門(mén)診服務(wù)等方面，涵蓋了患者看診/復(fù)診時(shí)間、用藥清單及劑量等。為實(shí)現(xiàn)其發(fā)現(xiàn)治療 CAD 新藥的目標(biāo)，張平等人從中篩選出了 117.9 萬(wàn)左右 CAD 患者展開(kāi)進(jìn)一步“監(jiān)控”。他們從這些樣本數(shù)據(jù)中提取 CAD 患者用藥清單的記錄，對(duì)每種候選藥物按照臨床試驗(yàn)的分析方法而分為：實(shí)驗(yàn)組——也就是那些吃了該候選藥物的 CAD 病人，對(duì)照組——身體基礎(chǔ)情況類(lèi)似但沒(méi)有吃該候選藥物（而是吃了一些隨機(jī)的其他藥物）的病人。

圖 | 模擬臨床試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組

此次研究中，他們選取了 CAD 患者服用的 55 種非治療 CAD 的藥物作為“老藥新用”候選藥物進(jìn)行分析。篩選出參與“臨床試驗(yàn)”的 CAD 患者后，將患者服用的 55 種藥物作為候選藥物輸入上述計(jì)算框架中。接下來(lái)開(kāi)啟對(duì)服用候選藥物的患者和與對(duì)照組患者進(jìn)行病情發(fā)展情況的監(jiān)測(cè)，包括所觀察患者的初始疾病狀況、是否服藥、服用了哪些藥以及何時(shí)開(kāi)始治療等數(shù)據(jù)，用數(shù)據(jù)來(lái)對(duì)現(xiàn)實(shí)生活中藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)行模擬。

經(jīng)過(guò)張平等人設(shè)計(jì)的深度學(xué)習(xí)框架計(jì)算，未出現(xiàn)心衰、中風(fēng)或癥狀較輕的患者所服用的藥物將作為結(jié)果輸出，既為老藥新用的“種子選手”。

文中結(jié)果顯示，張平及其合作者觀察到 55 種候選藥物中有 9 種藥物對(duì)患者的疾病產(chǎn)生了有益的作用。值得注意的是，在目前已知的4種用于治療的 CAD 藥物中，他們篩選出的 9 種藥物中含有 3 種。

圖｜候選藥物對(duì)CAD效果顯示

為驗(yàn)證另外 6 種目前尚未指定用于治療 CAD 的候選藥物對(duì) CAD 是否有效，張平及其合作者展開(kāi)了進(jìn)一步分析。他們用使用者和非使用者觀察結(jié)果的加權(quán)平均數(shù)ATE（average treatment effect）來(lái)衡量候選藥物對(duì) CAD 效用。根據(jù)定義，ATE小于 0 的藥物被視為對(duì)相應(yīng)病癥有改善效果，即未表現(xiàn)出心衰或中風(fēng)癥狀或癥狀表現(xiàn)輕于未服用藥物的患者；大于 0 則為病情惡化。從上圖可見(jiàn)，ATE 小于 0 的有 9 個(gè)，其中此前未用于治療該病癥的藥物標(biāo)為藍(lán)色，已知藥物為紅色。這表明了張平小組所設(shè)計(jì)框架思路的可行性。

除此以外，他們還通過(guò)分析驚喜地得出，現(xiàn)在正用于治療糖尿病的藥物二甲雙胍和治療抑郁癥、焦慮癥的藥物依地普侖也表現(xiàn)出能夠降低 CAD 患者心衰和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。目前，研究人員正在進(jìn)一步測(cè)試這兩種藥物對(duì) CAD 的療效。

發(fā)現(xiàn)老藥新用結(jié)果可靠，但也存在弊端

深度學(xué)習(xí)框架方法的可用性在以上研究中得到了印證，相比于傳統(tǒng)的老藥新用途發(fā)現(xiàn)方式存在偶然性以及前期測(cè)試成本高等不足，這種全新的途徑有著自身的優(yōu)勢(shì)，但也并非沒(méi)有缺陷。

盡管，相比于傳統(tǒng)的在細(xì)胞或動(dòng)物體的前期測(cè)試方式，基于 RWD 的深度學(xué)習(xí)研究獲得的結(jié)果是直接從人體環(huán)境下完成的，省去了藥物適應(yīng)性的驗(yàn)證過(guò)程；深度學(xué)習(xí)框架下通過(guò)嵌入模塊、遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和預(yù)測(cè)模塊方式對(duì)所有影響藥效的參數(shù)進(jìn)行分析。

不過(guò)，張平也表示，深度學(xué)習(xí)方法雖然看起來(lái)完美，但在現(xiàn)實(shí)執(zhí)行起來(lái)也存在一些不可避免的問(wèn)題。因?yàn)楝F(xiàn)實(shí)很有可能并不如數(shù)據(jù)顯示的那樣，“比如病人可能會(huì)不按照劑量去吃藥，甚至拿了藥回去根本就沒(méi)有吃等情況都是有可能的，這是從數(shù)據(jù)上無(wú)法看出來(lái)的?！痹谶@一點(diǎn)上，深度學(xué)習(xí)方式無(wú)法和現(xiàn)實(shí)臨床試驗(yàn)相比，真正的臨床試驗(yàn)中精準(zhǔn)控制患者的服藥時(shí)間和劑量，至少在這方面臨床上的嚴(yán)格服藥把控能夠更完全地體現(xiàn)藥效。

但這種深度學(xué)習(xí)框架的方式也為老藥新用的發(fā)現(xiàn)提供了新的途徑，張平說(shuō)，“我們是第一個(gè)開(kāi)發(fā)深度學(xué)習(xí)的方法在 RWD 上做老藥新用研究的團(tuán)隊(duì)”。

用AI仿真臨床試驗(yàn)，由計(jì)算機(jī)學(xué)生和藥廠的碰撞產(chǎn)生

本篇研究論文的通訊作者張平，其本碩博所修專(zhuān)業(yè)均為計(jì)算機(jī)方向，機(jī)器學(xué)習(xí)是他的主修課程，數(shù)據(jù)挖掘?yàn)樗难芯糠较颉Ｕ劶皩?duì)老藥新用的接觸，其實(shí)是有些巧合的。

張平接觸老藥新用是在其讀博期間。結(jié)束了華中科技大學(xué)的本、碩學(xué)習(xí)后，張平在天普大學(xué)開(kāi)啟了他的博士生涯。期間，機(jī)緣之下他去到一家制藥公司葛蘭素史克（GSK）實(shí)習(xí)。也是在 GSK ，在用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法解決問(wèn)題時(shí)，張平接觸到了老藥新用，他回憶道，“那大概是 10 年前了，那時(shí)候深度學(xué)習(xí)還沒(méi)有開(kāi)始流行”。而接觸 RWD 則是其在 IBM T.J. 沃森研究中心了，張平在那期間的多個(gè) AI 研究后來(lái)也被應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)和患者安全的項(xiàng)目里。

但真正開(kāi)啟 RWD 和深度學(xué)習(xí)在老藥新用方面的研究是在他到俄亥俄州立大學(xué)之后?！皩?shí)際上，俄亥俄州立大學(xué)同時(shí)擁有優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)院和工程學(xué)院，這里豐富的數(shù)據(jù)資源是我以完全不同的視角重新做老藥新用研究的機(jī)緣。”

2019 年初，張平加入俄亥俄州立大學(xué)在生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)系和計(jì)算機(jī)科學(xué)與工程系雙聘助理教授。他領(lǐng)導(dǎo)的醫(yī)學(xué)人工智能實(shí)驗(yàn)室——AIMed，其實(shí)驗(yàn)室的名字也有特殊的含義，“aimed翻譯為中文可以是致力、目標(biāo)的意思，我們組致力于 AI 算法的同時(shí)目標(biāo)是解決醫(yī)學(xué)（medicine）上的各種疑難問(wèn)題，這里也取其一語(yǔ)雙關(guān)的意思?！蹦壳?，AIMed 實(shí)驗(yàn)室主要進(jìn)行三大方向的研究：一是本文中提到的用以輔助醫(yī)藥研發(fā)人員、制藥廠老藥新用的篩選；二是幫助醫(yī)生做基于 AI 的醫(yī)療診斷；三是用 AI 去輔助放射科醫(yī)生對(duì)醫(yī)療影像進(jìn)行解讀。

談及此次研究論文的一作劉若琦，張平對(duì) DeepTech 說(shuō)，“她完成這個(gè)研究的時(shí)候才博士一年級(jí)，這是個(gè)非常不錯(cuò)的成果。”另外他也提到其實(shí)“這些學(xué)生挺辛苦的，剛?cè)雽W(xué)不久就趕上疫情。我們也不能回學(xué)校，溝通都是在線(xiàn)上?！眲⑷翮究凭妥x于武漢大學(xué)，現(xiàn)在已經(jīng)是俄亥俄州立大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與工程系博士二年級(jí)的學(xué)生，據(jù)其個(gè)人介紹顯示，她的研究興趣集中在數(shù)據(jù)挖掘、因果推論及其在醫(yī)療保健中的應(yīng)用上。

另外，在本次研究中至關(guān)重要的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)以及結(jié)果分析，由俄亥俄州立大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)系研究助理教授魏萊參與完成。魏萊老師同時(shí)也是該校生物統(tǒng)計(jì)學(xué)中心臨床試驗(yàn)主管，負(fù)責(zé)對(duì)多個(gè)度量值進(jìn)行建模，并設(shè)計(jì)小組順序試驗(yàn)和自適應(yīng)試驗(yàn)。其重點(diǎn)研究適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和樣本大小重新估計(jì)實(shí)驗(yàn)。

對(duì)于深度學(xué)習(xí)方法在老藥新用方面的探索，張平表示，“雖然此次發(fā)布的文章中只提到了對(duì) CAD 藥物的篩選，但這一框架是普適的，能用于對(duì)任何一種病癥的藥物篩選，只要輸入相應(yīng)的癥狀即可。”

他說(shuō)接下來(lái)將把該框架應(yīng)用于對(duì)更多真實(shí)世界數(shù)據(jù)的老藥新用以及尋找治療目前臨床需要的藥物和對(duì)罕見(jiàn)病癥、疑難雜癥的治療藥物，他希望能夠用AI的方法真正幫助攻克醫(yī)療難題，為醫(yī)學(xué)研究做貢獻(xiàn)，“而不僅僅只是停留在研究層面”。

原文標(biāo)題：用數(shù)據(jù)說(shuō)話(huà)！AI仿真超大規(guī)模臨床試驗(yàn)，直接用患者健康數(shù)據(jù)檢測(cè)藥效，發(fā)現(xiàn)老藥新用途

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