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SLS和IS對腫瘤微環(huán)境的潛在不同影響

上海生物芯片 ? 來源:上海生物芯片 ? 作者:上海生物芯片 ? 2022-10-11 10:36 ? 次閱讀
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學術(shù)動態(tài) | 干細胞樣腫瘤細胞的Midkine表達驅(qū)動mTOR抑制和免疫抑制微環(huán)境的持續(xù) (一)

文章詳情

圖解摘要

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我們之前詳細介紹了研究者對AML 和 LAM的單細胞分析、AML細胞中的通路和遺傳調(diào)控網(wǎng)絡的圖譜以及AML腫瘤細胞表現(xiàn)為兩種主要狀態(tài):干細胞樣和炎性,現(xiàn)對接下來中間部分的內(nèi)容進行詳細介紹。

03

研究內(nèi)容

AML細胞的干細胞樣細胞群可能與雷帕霉素耐藥有關(guān)

研究者觀察到腫瘤細胞亞群的干性和休眠性增強,這是耐藥性腫瘤細胞的典型特征,這促使研究者直接研究雷帕霉素在AML細胞中的耐藥性。他們從本研究分析的AML腫瘤之一做了原代培養(yǎng),并用DMSO(對照)或雷帕霉素(實驗)處理這些細胞,然后進行scRNA-Seq分析(圖3a),聚類確定了7個細胞群(圖3b),AML細胞占33%(圖3c)。集群4包含來自對照組和雷帕霉素治療組的AML細胞,表明它包含對雷帕霉素有抵抗力的細胞,或者至少是轉(zhuǎn)錄沒有被雷帕霉素治療改變的細胞。在這個集群中,許多AML腫瘤標志基因的表達不受雷帕霉素的影響,而在其他集群中雷帕霉素抑制了這些腫瘤基因的表達,例如CTSK(圖3d)。此外,第4群中的細胞顯示出高干性評分(圖3e)和高休眠評分(圖3f和補充圖6c)。NR2F1調(diào)節(jié)子的活性在這個簇中也很高(圖3g)。

據(jù)報道,MDK在其他腫瘤中介導耐藥性,為了確定MDK是否參與雷帕霉素耐受,以及MDK是否受TSC途徑的調(diào)節(jié),研究者使用了兩種TSC的細胞模型,發(fā)現(xiàn)與TSC2-reexpressing 621-103細胞相比,在TSC2缺陷的AML患者衍生的621-101細胞中,以及與TSC2-add back TTJ+ TSC2細胞相比,MDK的表達上調(diào)了(圖3h)。與對照組相比,患者來源和小鼠來源的TSC2缺陷細胞系中的MDK水平都明顯升高(圖3i)。接下來,研究者用DMSO、雷帕霉素(20 nM)、iMDK(MDK抑制劑,1 μM)或雷帕霉素(20 nM)和iMDK(1 μM)的組合處理TSC2缺陷細胞(621-101,TTJ)和正常人類成纖維細胞(NHLF)。在所有3個細胞系中,單獨使用iMDK處理的效果最小。當與雷帕霉素結(jié)合時,iMDK對兩個TSC2缺失的細胞系有協(xié)同作用(圖3j)。他們將協(xié)同作用定義為兩種藥物的綜合效果大于每種藥物的單獨活性之和。為了確定iMDK是否在體內(nèi)使腫瘤對雷帕霉素治療敏感,他們使用TSC2缺陷的TTJ細胞在免疫缺陷的無胸肌裸鼠體內(nèi)產(chǎn)生皮下腫瘤。與單獨使用雷帕霉素相比,iMDK和雷帕霉素的聯(lián)合治療導致了更快的腫瘤反應的發(fā)生,以及更低的腫瘤負擔,而單獨使用iMDK沒有明顯的效果(圖3k,補充圖6d)。

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圖3. AML細胞的干細胞群可能有助于雷帕霉素的抗性a

異質(zhì)性腫瘤細胞狀態(tài)對內(nèi)皮細胞的重塑

研究者探究了SLS和IS對腫瘤微環(huán)境的潛在不同影響。在6個AML樣本中,2個AML主要由IS組成(>70%),4個主要是SLS(>80%)(圖4a)。以SLS為主的腫瘤有更多的內(nèi)皮細胞(圖4b)。為了驗證這一點,他們對每個AML進行了內(nèi)皮細胞標記物CD31的免疫組化(IHC)染色,發(fā)現(xiàn)與scRNA-Seq預測的百分比有很強的相關(guān)性(圖4c),在SLS主導的腫瘤中內(nèi)皮細胞的百分比更高(圖4d,補充圖7a)。差異表達分析顯示,MDK的表達要比VEGFD高得多,MDK在群集1(SLS)中表達較高,而VEGFD在群集3(IS)中表達較高 (圖4e)。這些數(shù)據(jù)表明,SLS腫瘤中促血管生成的MDK的高表達可能是該亞型AML中富含內(nèi)皮細胞的原因。

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圖4. 以SLS為主的腫瘤的內(nèi)皮細胞重塑

scRNA-Seq和scTCR-Seq的綜合分析揭示了SLS優(yōu)勢腫瘤的T細胞功能障礙和抑制的克隆擴展

在人類TSC腫瘤中已經(jīng)觀察到T細胞的浸潤和衰竭,并且在小鼠模型中觀察到免疫療法的明顯益處。為了確定T細胞是否受到AML中腫瘤細胞狀態(tài)的影響,研究者重點研究了4個與正常腎臟配對的AML,其中2個以SLS為主,2個以IS為主。對腫瘤來源的CD8+T細胞進行重新聚類,發(fā)現(xiàn)了3個主要的細胞群:記憶/免疫T細胞(CD8 Tm/naive)、效應T細胞(CD8 Teff)和增殖T細胞(CD8 T-prolif),以及每個主要細胞群中的亞群,它們具有不同的免疫檢查點基因或細胞毒性效應基因的表達(圖5a,b)。來自SLS優(yōu)勢腫瘤的CD8+T細胞與來自IS優(yōu)勢腫瘤的CD8+T細胞相比,顯示出更低的細胞毒性分數(shù),而且每個亞群內(nèi)的細胞毒性細胞(定義為表達至少一種細胞毒性效應基因)的百分比也較低(圖5c)。此外,SLS主導的腫瘤衍生細胞表現(xiàn)出更高的衰竭分數(shù)(圖5c)。盡管每個亞群中衰竭細胞的頻率大致相同(圖5c),但SLS主導的腫瘤中衰竭的CD8+Teff細胞的比例高于IS主導的腫瘤,而IS主導的腫瘤顯示出更高的細胞毒性CD8+Teff和CD8+Tm/Naive群體的頻率(圖5d)。對腫瘤來源的CD4+T細胞的類似分析顯示了6種CD4+T細胞的亞型(圖5e,f)。雖然來自IS顯性腫瘤的記憶型CD4+T細胞和CD40LG高的群體顯示出較高的細胞毒性分數(shù)(圖5g),但在SLS顯性腫瘤和IS顯性腫瘤之間沒有觀察到任何亞型的細胞頻率的明顯差異(圖5h)。

腫瘤激活的淋巴細胞會發(fā)生克隆性擴增,來自同一克隆的擴增T細胞具有相同的TCR序列(克隆型)。研究者發(fā)現(xiàn)在以IS為主的腫瘤中,有229個克隆型在CD8+T細胞亞型中共享,319個克隆型在CD4+T細胞亞型中共享,但在以SLS為主的腫瘤中只有5個克隆型在CD8+T亞型中共享(圖5i)。SLS腫瘤在CD8+T群體中顯示出相當有限的亞型之間的克隆型共享,而在CD4+T群體中沒有克隆型共享,而IS腫瘤在CD8+T和CD4+T群體中都顯示出亞型之間廣泛的克隆型共享(圖5j)。CD8+ Teff亞型中75%的擴增TCRs與IS腫瘤中的CD8+ Tm/Naive亞型共享,顯示了這兩種CD8+ T細胞狀態(tài)之間的動態(tài)聯(lián)系。在IS腫瘤中,大多數(shù)增殖的CD8+T細胞與CD8+Teff群體共享克隆型,這可能意味著腫瘤抗原反應性T細胞增殖(圖5j)。增殖的T細胞與兩個細胞毒性Taff群體(CD8 Teff-TNF和CD8 Teff-IFNG)共享大量的克隆型。此外,在CD8 Teff和兩個細胞毒性Teff群體(CD8 Teff-TNF和CD8 Teff-IFNG)之間觀察到廣泛的克隆共享,這表明向功能性T細胞分化的軌跡是活躍和動態(tài)的。這些觀察結(jié)果表明,在IS腫瘤中觀察到的高頻率的細胞毒性CD8+T細胞,至少部分是由于可能的腫瘤識別效應細胞的動態(tài)分化。研究者使用RNA速率分析支持了從CD8效應T細胞到增殖T細胞以及從多個CD4+T亞群到Tregs的分化軌跡(圖5k)。相反,以SLS為主的腫瘤顯示出亞型之間有限的分化潛力。

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圖5. 在SLS主導的腫瘤中,T細胞功能紊亂和T細胞克隆擴展受到抑制

經(jīng)過今天的介紹,小伙伴們是不是對文章有了一個更深入的了解呢,在明天我們會介紹文章的最后一部分內(nèi)容—研究者對SLS和IS的腫瘤免疫微環(huán)境所做的研究,讓我們共同期待吧!

SBC 單細胞測序平臺

單細胞轉(zhuǎn)錄組測序(Single-cell RNA-sequencing)是指在單細胞水平上對RNA進行高通量測序和分析的新技術(shù)。公司(中心)建立的單細胞測序的主流平臺——10x Genomics Chromium,可提供大規(guī)模、靈活、全面的單細胞測序服務,包括單細胞轉(zhuǎn)錄組、單細胞免疫組庫、單細胞ATAC-seq、單細胞ATAC+轉(zhuǎn)錄組測序等。經(jīng)過多年的積累,現(xiàn)已形成從樣本保存、運輸、單細胞懸液制備,到單細胞分選、建庫和數(shù)據(jù)分析的一站式解決方案。目前已為來源于人、小鼠、大鼠、斑馬魚等多種物種的臨床和科研樣本提供了單細胞測序和數(shù)據(jù)分析服務。

SBC 空間轉(zhuǎn)錄組測序平臺

空間轉(zhuǎn)錄組學技術(shù)能夠測定組織樣本中(冰凍和石蠟樣本)的所有基因表達圖譜,并定位具體發(fā)生的位置信息。公司(中心)建立的10x Genomics Visium空間轉(zhuǎn)錄組測序平臺,無需進行目標預設(shè)就可以在空間上實現(xiàn)組織中基因表達的可視化。通過數(shù)據(jù)分析和數(shù)據(jù)可視化,將基因表達數(shù)據(jù)映射到圖像上,實現(xiàn)對同一樣品基因表達和細胞組成空間結(jié)構(gòu)的表征,以從組織切片中獲得生物學的全貌。

審核編輯:彭靜
聲明:本文內(nèi)容及配圖由入駐作者撰寫或者入駐合作網(wǎng)站授權(quán)轉(zhuǎn)載。文章觀點僅代表作者本人,不代表電子發(fā)燒友網(wǎng)立場。文章及其配圖僅供工程師學習之用,如有內(nèi)容侵權(quán)或者其他違規(guī)問題,請聯(lián)系本站處理。 舉報投訴
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原文標題:干細胞樣腫瘤細胞的Midkine表達驅(qū)動mTOR抑制和免疫抑制微環(huán)境的持續(xù)(二)

文章出處:【微信號:SBCNECB,微信公眾號:上海生物芯片】歡迎添加關(guān)注!文章轉(zhuǎn)載請注明出處。

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