口服蛋白質(zhì)類藥物容易在胃腸道中降解，造成吸收效果減弱，而且還要在腸道菌群中維持穩(wěn)定，穿過粘液屏障，才能發(fā)揮生物藥效。例如胰島素口服的生物利用率不足1%，對(duì)于數(shù)以百萬計(jì)的糖尿病患者來說，每天打針是一件很麻煩且痛苦的事情。如何突破粘液屏障，讓大分子藥物最大程度地發(fā)揮藥性，使廣大病患免遭注射之苦？

來自美國麻省理工學(xué)院的Robert Langer、GiovanniTraverso團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種可口服的藥物輸送膠囊，在微型馬達(dá)作用下旋轉(zhuǎn)前進(jìn)，局部清除粘液屏障，并在腸液的pH激發(fā)下釋放藥物。該工作以“RoboCap: Roboticmucus-clearing capsule for enhanced drug delivery in the gastrointestinal tract”為題，發(fā)表在Science Robotics期刊上。

Robocap機(jī)器人膠囊尺寸與“000”號(hào)膠囊一致，在RoboCap內(nèi)部，橫向安裝在電機(jī)上的偏置配重產(chǎn)生向心力，使RoboCap克服表面摩擦振動(dòng)和旋轉(zhuǎn)。表面覆有凝膠狀物質(zhì)防止吞咽時(shí)造成不適，胃液的腐蝕會(huì)使Robocap露出表面結(jié)構(gòu)，到達(dá)小腸后，腸液的pH觸發(fā)膠囊內(nèi)的馬達(dá)開始旋轉(zhuǎn)工作（圖1A），與小腸皺襞、絨毛、粘液相互作用提高藥物輸送（圖1E-1H），隨著每一次旋轉(zhuǎn)，藥物負(fù)載一層層地剝落，沉積藥物顆粒。RoboCap活動(dòng)約35分鐘，通過蠕動(dòng)沿著腸道移動(dòng)，最終通過排便清除。

圖1 Robocap進(jìn)入胃腸道并與小腸表面相互作用

為了優(yōu)化旋轉(zhuǎn)情況以更好地清除粘液，研究人員對(duì)比了幾種幾何外形，其中螺旋凹槽型速率明顯提升（圖2C、2D）。在水、空氣、食糜、粘液介質(zhì)下測定了其旋轉(zhuǎn)速率，粘度越高旋轉(zhuǎn)速率越慢，但該速率差異不超過30%（圖2E）。當(dāng)RoboCap貼近小腸內(nèi)表面時(shí)，在螺旋形外殼的凹陷處分布著螺釘（圖1G）來阻斷粘液層，高度為800 μm的螺釘表現(xiàn)最好的吸液和清除粘液的能力（圖2G、2H）。受魚雷葉片的啟發(fā)，研究人員在螺旋形外殼中加入了作為渦輪葉片的圓形狹縫，以將排出的粘液推進(jìn)管腔，并增強(qiáng)管腔流體的混合。

圖2 不同幾何外形的膠囊清除粘液效果

對(duì)不同運(yùn)動(dòng)頻率下的反應(yīng)室進(jìn)行成像，腔室中對(duì)液體樣品進(jìn)行吸光度測量表明，與對(duì)照相比，RoboCap能夠更快地溶解藥物，并具有更大的空間分散性（圖3I）。借助Franz擴(kuò)散池進(jìn)行了萬古霉素的體外擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)，無論是平滑或是螺旋凹槽型的Robocap，藥物滲透量都顯著增加了10倍（圖3A、3B）。隨后進(jìn)行了耐化學(xué)性測試，激活機(jī)制關(guān)閉的RoboCaps浸入37°C的模擬胃液或腸液中72小時(shí)，移除后，100%的膠囊能夠被激活并正常工作。

圖3Robocap的藥物擴(kuò)散能力

研究人員將負(fù)載萬古霉素的Robocap應(yīng)用于麻醉豬中，同體外實(shí)驗(yàn)一樣，螺旋凹槽型滲透性顯著提高（圖4C、4D）。對(duì)比內(nèi)窺鏡腔內(nèi)噴霧與Robocap輸送胰島素，Robocap的采用使血糖濃度顯著降低，血液中胰島素含量上升（圖4E、4F），觀察到的組織滲透性比先前報(bào)道的大兩倍以上，甚至有3只動(dòng)物在60 min時(shí)出現(xiàn)了低血糖癥狀。

圖4Robocap在豬體內(nèi)的萬古霉素和胰島素輸送實(shí)驗(yàn)

為了觀察藥物在組織中的滲透，研究人員在RoboCap中封裝了一種藍(lán)色染料，并在體外施用于小腸組織。與口服給藥對(duì)照組（圖5J）相比，可以看到藍(lán)色顆粒更深入地滲透到用RoboCaps處理的微絨毛和上皮層中（圖5K、5L）?？诜騼?nèi)窺鏡輸送到小腸后，RoboCaps安全地通過動(dòng)物的胃腸道，無穿孔或梗阻。通過RoboCap活動(dòng)前后進(jìn)行的內(nèi)窺鏡檢查（圖5H、5I），也沒有發(fā)現(xiàn)粘膜糜爛、炎癥感染或血液學(xué)并發(fā)癥。

圖5Robocap的組織滲透情況及安全性檢驗(yàn)

Robocap作為一種可口服的藥物輸送膠囊，受到胃腸道液pH的觸發(fā)暴露出表面結(jié)構(gòu)，通過旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)可局部清除粘液層，增強(qiáng)管腔混合，并將藥物負(fù)載局部沉積在小腸中，以增強(qiáng)藥物吸收。膠囊設(shè)計(jì)可以進(jìn)一步增強(qiáng)，例如，膠囊采用兩頭相對(duì)旋轉(zhuǎn)機(jī)制可以增加周圍流體的混合；修改可溶膜實(shí)現(xiàn)pH敏感性調(diào)整，以瞄準(zhǔn)胃腸道的其他部位。RoboCap可以裝載特定藥物實(shí)現(xiàn)個(gè)性化給藥，還可以幫助美沙拉嗪和皮質(zhì)類固醇等藥物的局部給藥治療。

審核編輯：劉清