健康是人類永恒的話題，隨著技術(shù)的發(fā)展如何防治疾病、提高生活質(zhì)量成為了科學(xué)家們共同的追求。而醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)是判斷疾病的關(guān)鍵手段，但很多檢查手段具有侵入式、不友好、效率誤檢率高等缺點(diǎn)，特別是胃腸檢測(cè)更是令患者十分痛苦。為了解決這一問(wèn)題，科學(xué)家們開始研究可吞咽的檢測(cè)裝置，并將研究重點(diǎn)致力于檢測(cè)方式和信號(hào)傳輸方式上。

近日，MIT的研究者在《Nature》上發(fā)表了一篇文章，描述了一種可以診斷腸胃出血或其他腸胃疾病的攝入型微型生物電子設(shè)備（micro-bio-electronic device ，IMBED）。該設(shè)備將工程改造后的有益菌作為傳感器，與低功耗微電子技術(shù)相結(jié)合，從而原位檢測(cè)與胃腸健康或疾病相關(guān)的生物分子，并將細(xì)菌傳感器的應(yīng)答響應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)線信號(hào)，由無(wú)線電裝置或智能手機(jī)接收并進(jìn)行信號(hào)讀取。

將細(xì)菌對(duì)環(huán)境的響應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)字代碼進(jìn)行無(wú)線傳輸

在IMBED設(shè)備中，作為傳感器的益生菌緊靠著讀取電極分布于不同的孔中，并用半透膜覆蓋，使細(xì)菌與外界環(huán)境隔離并滯留于設(shè)備中，同時(shí)可以保證周圍環(huán)境中的小分子擴(kuò)散通過(guò)。感受到目標(biāo)分子后，細(xì)菌會(huì)發(fā)光，埋藏在電極中的光子檢測(cè)器接收到信號(hào)，集成生物發(fā)光檢測(cè)電路將光信號(hào)轉(zhuǎn)變成的電信號(hào)，并進(jìn)一步變成無(wú)線信號(hào)傳輸給外界無(wú)線電裝置或智能手機(jī)。

為了證明IMBED的臨床應(yīng)用價(jià)值，研究者設(shè)計(jì)了通過(guò)檢測(cè)紅細(xì)胞破裂時(shí)釋放的血紅素來(lái)診斷胃腸出血的生物傳感器。以往急性胃腸道出血的診斷通常需要借助內(nèi)窺鏡，而IMBED 可以提供一種快速，微創(chuàng)，經(jīng)濟(jì)高效的診療手段。血紅素生物感應(yīng)器依靠一種合成的啟動(dòng)子PL(HrtO), 由乳酸乳球菌血紅素響應(yīng)轉(zhuǎn)錄阻遏物 HrtR 以及ChuA調(diào)節(jié)，而ChuA是大腸桿菌O157 : H7的外膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，允許細(xì)胞外血紅素通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)。發(fā)光桿菌luxCDABE可以在體溫下正常工作，并且編碼細(xì)胞內(nèi)底物產(chǎn)生所需的所有成分，因此被用作遺傳回路的輸出。

血液傳感器基因回路示意圖。細(xì)胞外血紅素通過(guò)外膜轉(zhuǎn)運(yùn)體ChuA介導(dǎo)并與轉(zhuǎn)錄阻遏物HtrR相互作用，以表達(dá)細(xì)菌的螢光素酶操縱子

為了將細(xì)菌生物傳感器和電子傳感器及無(wú)線傳輸平臺(tái)集成起來(lái)，研究者開發(fā)了一種小型化、完全集成的無(wú)線讀取模制膠囊，用于靶向檢測(cè)胃腸道中的小分子。該膠囊中包括了納瓦特級(jí)別基于時(shí)間的光度計(jì)芯片與微處理器、無(wú)線發(fā)射器和一組光電晶體管。來(lái)自激活的細(xì)胞的生物發(fā)光由位于每個(gè)空腔下方的光電晶體管檢測(cè)。通過(guò)低功率光度計(jì)芯片將檢測(cè)到的光信號(hào)轉(zhuǎn)換成數(shù)字代碼并無(wú)線傳輸?shù)襟w外，用于校準(zhǔn)、顯示和記錄。

傳感器示意圖

疾病診斷中的應(yīng)用

為了考察無(wú)線生物傳感器對(duì)生物分子的原位檢測(cè)的影響，研究者們?cè)谪i消化道出血模型中植入了血液傳感器。光電流數(shù)據(jù)在2個(gè)小時(shí)的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，從胃中無(wú)線傳輸出來(lái)，并由筆記本電腦和安卓手機(jī)進(jìn)行記錄，筆記本和手機(jī)都 配備了定制的應(yīng)用程序，用于實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)處理和可視化。傳感器的靈敏度隨著時(shí)間而增加，60分鐘時(shí)的靈敏度和特異性為83.3 %，120分鐘時(shí)的靈敏度和特異性為100 %。因此，IMBED可以在嚴(yán)苛的胃部環(huán)境中以高特異性和靈敏度檢測(cè)出少量的待分析物質(zhì)。目前為止，如果病人被懷疑是胃潰瘍出血，需要接受內(nèi)窺鏡進(jìn)行檢查診斷，而且通常需要進(jìn)行麻醉鎮(zhèn)靜。而這種傳感器，只需攝入膠囊即可，并且短時(shí)間內(nèi)就能診斷出是否消化道出血。

實(shí)驗(yàn)流程示意圖

除了出血檢測(cè)外，研究者還設(shè)計(jì)了其他生物標(biāo)記物，如硫代硫酸鹽和?；呓z氨酸內(nèi)酯( AHL )。硫代硫酸鹽在小鼠結(jié)腸炎模型中升高，可以作為腸道炎癥的生物標(biāo)記物。AHLs是特定細(xì)菌的特征性分子，檢測(cè)AHLs可以推測(cè)腸道微生物群中的共棲現(xiàn)象或者是否有感染性物質(zhì)存在。將硫代硫酸鹽和AHL誘導(dǎo)的遺傳回路引入大腸桿菌Nissle，暴露于誘導(dǎo)劑，可引起劑量依賴型的生物發(fā)光反應(yīng)。這些替代型生物傳感器與IMBEDs集成于一體，就可以在流體環(huán)境中檢測(cè)不同的待分析物。研究者預(yù)計(jì)IMBEDs可以檢測(cè)的物質(zhì)還會(huì)持續(xù)增多。

隨著全細(xì)胞生物傳感器領(lǐng)域的成熟，新開發(fā)的臨床相關(guān)生物標(biāo)志物傳感器可以快速集成到IMBED中，以實(shí)現(xiàn)胃腸道的微創(chuàng)檢測(cè)。IMBED可以進(jìn)入傳統(tǒng)上難以接近的解剖區(qū)域，用于發(fā)現(xiàn)與健康或疾病相關(guān)的新的臨床生物標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)。基于高精度生物傳感器的人體內(nèi)部微創(chuàng)檢測(cè)將要進(jìn)入新的時(shí)代。