經(jīng)顱脈沖超聲刺激（Transcranial Pulse Stimulation, TPS）是一種利用超短超聲脈沖（3 μs）進(jìn)行非侵入性腦刺激的創(chuàng)新技術(shù)，其作用機(jī)制主要源于超聲脈沖與神經(jīng)細(xì)胞膜的機(jī)械相互作用：通過(guò)機(jī)械變形影響膜電導(dǎo)、激活機(jī)械敏感性離子通道、調(diào)節(jié)突觸囊泡釋放以及引起細(xì)胞內(nèi)微管共振，從而增強(qiáng)神經(jīng)組織的興奮性并促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)功能連接。與傳統(tǒng)的經(jīng)顱磁/電刺激相比，TPS具有更高的空間分辨率（1–10 mm）和更深的穿透能力，可靶向深部腦結(jié)構(gòu)（如海馬體、杏仁核），且通過(guò)低頻率（1–5 Hz）和低強(qiáng)度（0.1 W/cm2）實(shí)現(xiàn)電荷平衡，顯著降低了組織熱效應(yīng)和血腦屏障開(kāi)放風(fēng)險(xiǎn)，因此具備極高的安全性。目前TPS已在歐洲獲得CE認(rèn)證用于阿爾茨海默病的臨床治療，并在多項(xiàng)研究中顯示出對(duì)阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知障礙、帕金森病、重度抑郁癥、自閉癥譜系障礙和注意缺陷多動(dòng)障礙的潛在療效（圖1展示了各疾病的研究分布）。

圖1：TPS研究中結(jié)局指標(biāo)與患者疾病類(lèi)型的分布環(huán)形統(tǒng)計(jì)圖

圖1采用環(huán)形統(tǒng)計(jì)圖（Sunburst Chart）的形式，系統(tǒng)展示了15項(xiàng)納入研究在結(jié)局指標(biāo)與患者疾病類(lèi)型兩個(gè)維度上的分布情況。內(nèi)環(huán)代表不同的結(jié)局測(cè)量類(lèi)別，包括神經(jīng)影像學(xué)（如fMRI）、神經(jīng)生理學(xué)（如EEG）和臨床行為學(xué)（進(jìn)一步細(xì)分為認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、心理健康）；外環(huán)則對(duì)應(yīng)具體的疾病類(lèi)型，包括阿爾茨海默?。?a target="_blank">AD）、輕度認(rèn)知障礙（MCI）、帕金森?。≒D）、重度抑郁癥（MDD）、自閉癥譜系障礙（ASD）和注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）。從圖1中可以直觀看出，目前TPS研究主要集中在AD領(lǐng)域，且以臨床行為學(xué)結(jié)局（尤其是認(rèn)知功能）為主要觀察指標(biāo)，而神經(jīng)影像與生理指標(biāo)的研究相對(duì)較少但逐步增加，反映了該領(lǐng)域從臨床探索向機(jī)制研究過(guò)渡的發(fā)展趨勢(shì)。

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TPS的適配性分析及神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)概述

為什么TPS適合神經(jīng)精神疾病的神經(jīng)調(diào)節(jié)？

TPS之所以適用于多種神經(jīng)精神疾病，關(guān)鍵在于其獨(dú)特的物理特性和生物效應(yīng)。首先，其使用的超短脈沖（3 μs）與低頻重復(fù)（1–5 Hz）相結(jié)合，既能有效穿透顱骨（克服高衰減），又能避免形成駐波和二次刺激熱點(diǎn)，從而保證刺激的精準(zhǔn)性和安全性。其次，TPS可通過(guò)神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)精確靶向疾病相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)：例如在阿爾茨海默病中靶向默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和記憶相關(guān)腦區(qū)，在帕金森病中靶向運(yùn)動(dòng)皮層，在抑郁癥中靶向背外側(cè)前額葉，這種“網(wǎng)絡(luò)靶向”能力使得刺激效果具有功能特異性（如圖2所示，刺激能量分布與目標(biāo)區(qū)域高度一致）。此外，TPS不僅能引起即時(shí)神經(jīng)興奮性變化，還可誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程可塑性改變，如增加突觸連接、改善功能連接、甚至延緩皮層萎縮，這為治療慢性神經(jīng)精神障礙提供了基礎(chǔ)。

圖2：?jiǎn)未谓?jīng)顱脈沖刺激（TPS）治療后的腦區(qū)能量分布可視化示例

圖2展示了在一次TPS治療結(jié)束后，通過(guò)個(gè)體化神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)計(jì)算并可視化的大腦能量分布情況。圖中使用顏色編碼來(lái)反映不同腦區(qū)所接收的刺激能量強(qiáng)度：顏色越深（如深紅色區(qū)域）表示該區(qū)域被施加的能量越高，而淺色區(qū)域則代表能量較低。左下象限的橫截面圖進(jìn)一步顯示了脈沖刺激的空間分布位置。這種可視化技術(shù)基于患者個(gè)體腦影像進(jìn)行精準(zhǔn)靶向，確保刺激能量集中于預(yù)設(shè)的目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)（如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、記憶相關(guān)腦區(qū)），體現(xiàn)了TPS在臨床應(yīng)用中“精準(zhǔn)導(dǎo)航、按需分布”的核心優(yōu)勢(shì)，也為后續(xù)分析刺激效果與靶區(qū)的關(guān)系提供了直觀依據(jù)。

在不同疾病中的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)概述

阿爾茨海默?。ˋD）與輕度認(rèn)知障礙（MCI）：TPS通過(guò)刺激默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、額頂葉及顳葉區(qū)域，可顯著改善整體認(rèn)知功能（尤其記憶和語(yǔ)言），增強(qiáng)海馬及前驅(qū)葉的功能連接，并可能延緩刺激區(qū)域的皮層萎縮（圖1示例為一次TPS治療后的能量分布），同時(shí)減輕抑郁癥狀。

帕金森?。≒D）：靶向運(yùn)動(dòng)相關(guān)皮層（初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、扣帶回運(yùn)動(dòng)區(qū)）的TPS可降低靜止性震顫幅度，改善UPDRS-III評(píng)分，且效應(yīng)在單次刺激后即出現(xiàn)，提示其對(duì)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的即時(shí)調(diào)節(jié)作用。

重度抑郁癥（MDD）：針對(duì)左側(cè)背外側(cè)前額葉的低頻TPS可逆轉(zhuǎn)該區(qū)域的功能減退，顯著改善抑郁核心癥狀及伴隨的認(rèn)知功能（工作記憶、執(zhí)行功能），療效持續(xù)至3個(gè)月。

自閉癥譜系障礙（ASD）：刺激右側(cè)顳頂聯(lián)合區(qū)可改善社交溝通與刻板行為，同時(shí)提升注意力與抑制控制，提示TPS能調(diào)節(jié)社會(huì)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)。

注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）：左側(cè)背外側(cè)前額葉刺激顯著減輕注意缺陷和多動(dòng)沖動(dòng)癥狀，并改善執(zhí)行功能，療效在青少年中安全且耐受。

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臨床研究

阿爾茨海默?。ˋD）

共納入8項(xiàng)研究，多數(shù)為單臂非對(duì)照試驗(yàn)，僅一項(xiàng)隨機(jī)假對(duì)照試驗(yàn)（Matt et al. 2025）。刺激方案多為6–12次（2–3次/周），靶點(diǎn)包括背外側(cè)前額葉、下額葉、外側(cè)頂葉、前驅(qū)葉及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)。認(rèn)知結(jié)局：Beisteiner等（2020）發(fā)現(xiàn)CERAD總分顯著提升（從65.60升至72.52），且維持至3個(gè)月（如圖3）；Radjenovic等（2025）在58例患者中觀察到類(lèi)似改善；但Matt等（2025）僅在≤70歲亞組中發(fā)現(xiàn)顯著效應(yīng)。薈萃分析顯示中度正向效應(yīng)（Hedge's g=0.42，p=0.002）。

抑郁結(jié)局：三項(xiàng)研究報(bào)告BDI或ADAS抑郁子量表顯著下降，薈萃分析（圖7）顯示中度負(fù)向效應(yīng)（Hedge's g=-0.44，p=0.014）。神經(jīng)影像：fMRI顯示刺激后前驅(qū)葉激活增強(qiáng)、海馬功能連接增加，并與認(rèn)知改善相關(guān)；Popescu等發(fā)現(xiàn)左側(cè)前驅(qū)葉皮層厚度增加，提示抗萎縮作用。安全性：93%患者無(wú)不良事件，偶有頭痛、情緒波動(dòng)（<5%）。

圖3： TPS治療后AD患者CERAD認(rèn)知功能得分的時(shí)序性變化與差異化效應(yīng)

圖3展示了阿爾茨海默病患者在接受TPS治療后，CERAD神經(jīng)心理評(píng)估各項(xiàng)得分從基線至3個(gè)月隨訪期間的變化趨勢(shì)。結(jié)果顯示，反映整體認(rèn)知狀態(tài)的校正總分（CTS）和針對(duì)AD型癡呆的邏輯回歸得分（LR）在治療后顯著提升，并穩(wěn)定維持至3個(gè)月；在認(rèn)知子域中，記憶功能（MEMORY）和語(yǔ)言功能（VERBAL）同樣顯著改善，而圖形功能（FIGURAL）卻出現(xiàn)下降。這一圖形功能的 decline 主要由未刺激枕頂葉皮層（與視空間處理相關(guān)）的中心1患者驅(qū)動(dòng)，從反面印證了TPS治療效果的腦區(qū)特異性——即只有被精準(zhǔn)靶向的腦網(wǎng)絡(luò)功能得以改善，而未被刺激的區(qū)域?qū)?yīng)的認(rèn)知功能未獲益，進(jìn)一步支持了觀察到的認(rèn)知改善是真實(shí)的生物學(xué)效應(yīng)，而非安慰劑或重復(fù)測(cè)試效應(yīng)。

輕度認(rèn)知障礙（MCI）

僅一項(xiàng)單臂研究（Fong et al. 2023），納入19例MCI患者，采用6次TPS（額、頂、顳、枕葉）。結(jié)果顯示MoCA、言語(yǔ)流暢性和Stroop測(cè)試顯著改善（如下表所示），但抑郁與淡漠量表無(wú)變化，提示認(rèn)知獲益獨(dú)立于情緒改善。

帕金森?。≒D）

兩項(xiàng)研究：Osou等（2024）回顧性分析20例PD患者，10次TPS（運(yùn)動(dòng)皮層+個(gè)體化靶點(diǎn)）后UPDRS-III顯著改善（7/20患者改善≥5分）（如圖4）。Manganotti等（2025）采用單次TPS與假刺激交叉設(shè)計(jì)（16例），發(fā)現(xiàn)靜止性震顫幅度顯著降低，但頻率不變，且24小時(shí)后仍有效。兩項(xiàng)研究均未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件，但Osou等報(bào)告65%患者出現(xiàn)輕微疲勞、頭痛。

圖4 TPS干預(yù)前后帕金森病患者靜息性震顫加速計(jì)數(shù)據(jù)的變化

圖4展示了TPS干預(yù)對(duì)帕金森病患者靜息性震顫幅度的影響。

圖4A顯示了16名接受TPS干預(yù)的患者的加速計(jì)數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，與基線（T0）相比，震顫幅度在刺激后立即（T1）和刺激后24小時(shí)（T2）均顯著下降，且T1與T2之間變化不明顯，提示療效可持續(xù)至少24小時(shí)。

圖4B對(duì)比了9名接受真實(shí)TPS刺激與9名接受假刺激患者的加速計(jì)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示真實(shí)刺激組在T1和T2時(shí)間點(diǎn)的震顫幅度顯著低于假刺激組，而假刺激組在各時(shí)間點(diǎn)之間未見(jiàn)明顯變化。這一結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了TPS對(duì)靜息性震顫的改善作用具有特異性，而非安慰劑效應(yīng)。

整體來(lái)看，圖4清晰地支持了TPS在短期內(nèi)減輕帕金森病患者靜息性震顫幅度的臨床潛力。

重度抑郁癥（MDD）

一項(xiàng)隨機(jī)假對(duì)照試驗(yàn)（Cheung et al. 2023a），30例MDD患者隨機(jī)接受6次TPS（左側(cè)dlPFC）或假刺激。結(jié)果：真刺激組抑郁量表（HAMD、MADRS）顯著下降，且工作記憶、執(zhí)行功能等認(rèn)知測(cè)驗(yàn)改善，效應(yīng)持續(xù)3個(gè)月。

自閉癥譜系障礙（ASD）

一項(xiàng)隨機(jī)假對(duì)照試驗(yàn)（Cheung et al. 2023b），32例青少年（12–17歲）接受6次TPS（右側(cè)TPJ，800脈沖/次）或假刺激。真刺激組CARS評(píng)分顯著下降（主要終點(diǎn)），且注意力、抑制控制、臨床總體印象改善，16%出現(xiàn)短暫頭痛。

注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）

一項(xiàng)隨機(jī)假對(duì)照試驗(yàn)（Cheung et al. 2024），32例青少年接受6次TPS（左側(cè)dlPFC，800脈沖/次）。真刺激組SNAP-IV、ADHD-RS-IV評(píng)分顯著改善（如圖5），執(zhí)行功能及部分工作記憶指標(biāo)提升，9%出現(xiàn)頭痛，無(wú)嚴(yán)重不良事件。

圖5： 兩組ADHD患者在基線與隨訪各時(shí)點(diǎn)的SNAP-IV平均得分比較

圖5展示了TPS組與假刺激組在基線、干預(yù)後即時(shí)、1個(gè)月隨訪和3個(gè)月隨訪四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的SNAP-IV平均得分變化。結(jié)果顯示，兩組在基線時(shí)得分無(wú)顯著差異（均為2.5分左右），但干預(yù)后TPS組得分顯著下降至1.1分，并在1個(gè)月（1.3分）和3個(gè)月（1.2分）隨訪中持續(xù)維持低水平；而假刺激組在各時(shí)點(diǎn)的得分均無(wú)明顯變化，維持在2.0分以上。組間比較在各隨訪時(shí)點(diǎn)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p < 0.001），效應(yīng)量介于2.32至2.45之間，提示TPS對(duì)改善ADHD核心癥狀具有持續(xù)且穩(wěn)定的療效。

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總結(jié)

本系統(tǒng)綜述與薈萃分析首次全面評(píng)估了TPS在神經(jīng)精神疾病中的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)?，F(xiàn)有證據(jù)表明，TPS是一種安全且前景廣闊的非侵入性腦刺激技術(shù)，能在阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥、自閉癥和多動(dòng)癥等多種疾病中改善認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)及精神癥狀，部分效應(yīng)可持續(xù)3個(gè)月，且無(wú)嚴(yán)重不良事件。其作用機(jī)制涉及機(jī)械敏感通道調(diào)節(jié)、突觸可塑性誘導(dǎo)及網(wǎng)絡(luò)功能重塑，而超短脈沖與低頻重復(fù)的獨(dú)特波形設(shè)計(jì)使其兼具深部穿透與高空間分辨率的優(yōu)勢(shì)。然而，目前研究仍存在樣本量小、對(duì)照缺乏、方案異質(zhì)等問(wèn)題，未來(lái)需開(kāi)展大樣本隨機(jī)假對(duì)照試驗(yàn)，并建立標(biāo)準(zhǔn)化刺激協(xié)議，以進(jìn)一步驗(yàn)證TPS的臨床價(jià)值并推廣至更廣泛的適應(yīng)癥。