體外再造人類組織器官一直是組織工程學(xué)最前沿的研究領(lǐng)域，各國(guó)科學(xué)家均在盡力去實(shí)現(xiàn)體外各組織器官的革命性突破。這將給研究人員提供可靠的體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，進(jìn)而推動(dòng)相關(guān)疾病的研究進(jìn)展。也為器官移植提供了可能，如果進(jìn)一步的研究成功將會(huì)挽救數(shù)以千萬(wàn)患者的生命。

而此次實(shí)現(xiàn)重大突破的正是與人類常見(jiàn)疾病相關(guān)的血管系統(tǒng)，來(lái)自?shī)W地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所（IMBA）的研究人員成功在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)出完整三維類血管組織，并且驗(yàn)證了其在糖尿病中的相關(guān)病理改變。

圖|論文在Nature上發(fā)表（來(lái)源：Nature）

這是人類首次從培養(yǎng)皿中培養(yǎng)出完整三維類血管組織！最新的研究進(jìn)展發(fā)表于 1 月 17 日的 Nature 雜志。

據(jù)估計(jì)，全世界約有 4.2 億人患有糖尿病。血管病變是常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病病人死亡的主要原因之一。許多糖尿病并發(fā)癥是由于血管病變導(dǎo)致組織的血液循環(huán)和氧氣供應(yīng)受損。盡管糖尿病很普遍，但人們對(duì)糖尿病引起的血管變化卻知之甚少。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，該研究的資深作者，UBC 生命科學(xué)研究所所長(zhǎng)，研究所創(chuàng)始主任 Josef Penninger 和他的同事開(kāi)發(fā)了一個(gè)開(kāi)創(chuàng)性的模型:在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)三維人體血管類器官，可以模仿真實(shí)人類血管的結(jié)構(gòu)和功能。Penninger 表示：“能夠?qū)⒏杉?xì)胞定向誘導(dǎo)成人體血管是一種可以改變游戲規(guī)則的方法?！?/p>

人體的所有細(xì)胞都來(lái)自于胚胎干細(xì)胞，遍布全身的血管也是由干細(xì)胞分化發(fā)育而來(lái)，而此次研究當(dāng)中研究人員使用的是經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)的多功能干細(xì)胞（iPSC），但其本質(zhì)依然屬于干細(xì)胞范疇，只不過(guò)其多了逆向誘導(dǎo)的過(guò)程，即從體細(xì)胞誘導(dǎo)回干細(xì)胞的過(guò)程。

圖|血管內(nèi)有紅細(xì)胞 (紅細(xì)胞，E)，內(nèi)皮細(xì)胞形成內(nèi)膜 (內(nèi)層)，周細(xì)胞形成外膜 (外層)（來(lái)源：Robert M. Hunt/Wikipedia)

在此次研究中，研究人員首先在培養(yǎng)皿中對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行了 2 維下的細(xì)胞分化誘導(dǎo)，將干細(xì)胞變成了血管上皮細(xì)胞，然后再對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行 3 維重建，使原本沒(méi)有結(jié)構(gòu)可言的 2 維細(xì)胞層形成具有類血管結(jié)構(gòu)的 3 維類血管組織。這些類血管包含內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，及毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)。

圖|實(shí)驗(yàn)中的誘導(dǎo)過(guò)程及其每一步的誘導(dǎo)結(jié)果（來(lái)源：Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy）

隨后，研究人員又利用免疫熒光對(duì)其進(jìn)行了成分檢測(cè)，證明其內(nèi)在成分也是血管組織。這兩項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果均顯示這些從培養(yǎng)皿中“長(zhǎng)”出來(lái)的人體血管類器官確實(shí)與天然血管并無(wú)太大差異。

當(dāng)研究小組將這些類血管組織移植到小鼠體內(nèi)時(shí)，發(fā)現(xiàn)它們發(fā)育成功能完善的血管系統(tǒng)，包括毛細(xì)血管、靜脈和動(dòng)脈。這表明，不僅可以在培養(yǎng)皿中定向誘導(dǎo)人類干細(xì)胞培育出人類血管類器官，甚至可以在動(dòng)物模型中培育出人體血管系統(tǒng)。

圖|人體類血管器官在小鼠腎臟內(nèi)移植實(shí)驗(yàn)（來(lái)源：Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy）

“我們的成果中最令人興奮之處在于，我們成功地用干細(xì)胞定向誘導(dǎo)出了真正的人類血管，”該研究的第一作者、IMBA 博士后研究員 Reiner Wimmer 說(shuō)道?！拔覀兣囵B(yǎng)的血管類器官在很大程度上，甚至在分子水平上與人類毛細(xì)血管相似，我們現(xiàn)在可以利用它們直接研究人體組織上的血管疾病。”

“我們身體的每一個(gè)器官都與循環(huán)系統(tǒng)相連。這一成果有可能會(huì)幫助研究人員解開(kāi)各種血管疾病的病因以及治療方法，例如阿爾茨海默病、心血管疾病、傷口愈合問(wèn)題、中風(fēng)、癌癥，當(dāng)然還有糖尿病。”

糖尿病患者的一個(gè)特點(diǎn)是血管基底膜異常增厚，其結(jié)果是導(dǎo)致向細(xì)胞和組織輸送氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能力受到嚴(yán)重?fù)p害，造成許多健康問(wèn)題，如腎衰竭、心臟病、中風(fēng)、失明和外周動(dòng)脈疾病，嚴(yán)重甚至?xí)?dǎo)致截肢。

圖|暴露在“糖尿病”環(huán)境中，糖尿病患者血管及人體血管類器官的變化。兩種血管 (紅色) 周圍的基底膜 (綠色) 大量增大（來(lái)源：IMBA）

研究人員在培養(yǎng)皿中將血管類器官暴露在“糖尿病”環(huán)境中?！傲钊梭@訝的是，我們可以觀察到血管類器官中基底膜也出現(xiàn)了大量異常擴(kuò)張的現(xiàn)象，”Wimmer 說(shuō)?！斑@種典型的基底膜增厚與糖尿病患者的血管損傷非常相似?！?/p>

這意味著這種類血管組織不僅可以模擬正常的血管環(huán)境，還能根據(jù)不同的培養(yǎng)環(huán)境模擬不同疾病下異常的血管狀態(tài)。未來(lái)，研究人員就可以利用這一模型來(lái)研究不同疾病情況下血管的病理改變并依此開(kāi)發(fā)相應(yīng)的治療手段。

圖|γ-分泌酶抑制劑的治療情況（來(lái)源：Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy）

緊接著，在對(duì)糖尿病血管的體外研究中，研究人員開(kāi)始尋找能夠阻止血管壁增厚的化合物。他們發(fā)現(xiàn)目前的抗糖尿病藥物對(duì)血管基底膜增厚的情況并沒(méi)有起到任何效果。但他們發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在一種名為γ-分泌酶的膜內(nèi)蛋白水解酶，抑制其產(chǎn)生可以阻止血管壁的增厚。這表明，至少在動(dòng)物模型中，阻斷γ-分泌酶可能有助于糖尿病的治療。

血管只是類器官發(fā)展的最新前沿?？茖W(xué)家們已經(jīng)創(chuàng)造了胃、肺甚至正在發(fā)育的大腦的微型模型。但真正令研究人員興奮的是，這些血管類器官可以讓他們確定一些血管疾病的潛在原因，并有希望為數(shù)億糖尿病患者開(kāi)發(fā)和測(cè)試新藥物。