蛋白質(zhì)是維持生命所必需的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物大分子，人體內(nèi)幾乎所有的功能如肌肉收縮、呼吸，或?qū)⑹澄镛D(zhuǎn)化為能量等，都與蛋白質(zhì)之間的相互作用密切相關(guān)。而獲得蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，則有助于科學(xué)家了解它在人體內(nèi)的作用，并設(shè)計相應(yīng)的藥物。

近日，人工智能公司DeepMind宣布，其用AlphaFold預(yù)測了六種由新冠病毒基因編碼的蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，包括膜蛋白、非結(jié)構(gòu)蛋白等，而且已經(jīng)開放下載。

獲悉病毒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu) 有助于研發(fā)針對性藥物

病毒由核酸和蛋白質(zhì)組成，而蛋白質(zhì)是由病毒基因組編碼的。病毒蛋白質(zhì)有兩種，一種是結(jié)構(gòu)蛋白，它們可以構(gòu)成一個形態(tài)成熟的有感染性的病毒顆粒，幫助病毒侵染細胞，例如殼體蛋白、膜糖蛋白和存在于病毒顆粒中的酶等；另一種是非結(jié)構(gòu)蛋白，則幫助病毒在宿主細胞里復(fù)制、基因表達，擴大在人體內(nèi)的“領(lǐng)地”。

早在1月10日，中國公布新冠病毒全基因組序列。但僅僅知道基因組序列，并不能充分了解蛋白質(zhì)是如何工作的。

“蛋白質(zhì)的成分包括20種氨基酸，每個蛋白質(zhì)由幾十到上千個氨基酸組成。部分氨基酸的線性序列會形成螺旋或者折疊狀的二級結(jié)構(gòu)，并進一步有序組合堆積成三維結(jié)構(gòu)，這種三維結(jié)構(gòu)決定了蛋白質(zhì)在人體內(nèi)如何發(fā)揮作用。”中國藥科大學(xué)藥學(xué)院教授肖易倍接受科技日報記者采訪時，打了個比方，如果說人體的病毒受體是鎖，病毒的刺突糖蛋白就是鑰匙，如果這些鑰匙能插進人體病毒受體蛋白，就會侵染細胞，科學(xué)家要做的，就是弄清楚鑰匙內(nèi)的三維結(jié)構(gòu)是什么、鑰匙和鎖的關(guān)系是什么，進而阻止鑰匙去開鎖，即阻止病毒侵染細胞。

“知道了蛋白質(zhì)如何發(fā)揮功能，就知道如何有針對性地抑制病毒活性，如果發(fā)現(xiàn)某個蛋白是入侵宿主細胞的關(guān)鍵蛋白，就可以針對這個蛋白或者蛋白的某個區(qū)域做藥物設(shè)計?！蹦暇┐髮W(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、博導(dǎo)董咸池說。

預(yù)測結(jié)果即使準確 實驗過程仍不可回避

在DeepMind團隊看來，可根據(jù)氨基酸序列確定蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。他們基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過預(yù)測蛋白質(zhì)中每對氨基酸之間的距離，以及連接這些氨基酸的化學(xué)鍵之間的角度，使用兩種方法，來構(gòu)建預(yù)測模型。

“第一步是在結(jié)構(gòu)生物學(xué)常用的技術(shù)上，訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測蛋白質(zhì)中每對氨基酸之間的距離或角度，然后不斷組合這些概率，提高蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的準確度；第二步是通過梯度下降來優(yōu)化得分。他們預(yù)測的是整個蛋白質(zhì)鏈，而不是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)組裝之前的蛋白質(zhì)‘碎片’，因此一定程度上降低了整個預(yù)測過程的復(fù)雜性?！焙洗髮W(xué)超算中心副主任、教授彭紹亮告訴科技日報記者，AlphaFold從頭開始對蛋白質(zhì)的形態(tài)結(jié)構(gòu)進行建模，而沒有使用已經(jīng)解析的蛋白質(zhì)作為模板，這意味著需要超大的計算量。

而據(jù)清華大學(xué)自動化系生物信息學(xué)副教授汪小我介紹，在目前國際的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）中，有大約3萬種已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，利用其中與目標序列具有相似性的蛋白質(zhì)序列，可以為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測提供支持。

在人工智能深度學(xué)習之外，科學(xué)家們想要獲取蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，目前大多從核磁共振、冷凍電鏡與X射線衍射技術(shù)中尋求答案。

“三種方法都依賴大型設(shè)施、儀器，實驗手段獲得的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，通俗地說就是給蛋白質(zhì)多角度拍照片，然后根據(jù)海量二維照片重構(gòu)三維結(jié)構(gòu)，結(jié)果客觀精確，但是實驗周期比較長，通常需要幾個月，實驗門檻和實驗成本高，實驗難度也不小?！迸斫B亮說。

此次AlphaFold對新冠病毒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測，是脫離于實驗之外的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。預(yù)測的準確性，尚需同行評審，以及實際臨床治療的驗證。不過，DeepMind指出，“模型會指出結(jié)構(gòu)的哪些部分更有可能是正確的，雖然這些未被研究的蛋白質(zhì)不是當前治療的重點，但它們可能會增加研究人員對新冠病毒的理解”。

而對于AlphaFold的預(yù)測結(jié)果，彭紹亮認為，如果預(yù)測結(jié)果準確，還要進行分子對接、分子動力學(xué)模擬等很多計算分析過程，以及動物實驗、人體臨床試驗的驗證。“計算可以不斷被加速，但實驗過程是不可回避的，而最終的一切都是以能做出臨床可用的藥物和疫苗為目標。”