生物電子醫(yī)學利用人體的電信號來改善疾病的診斷和治療。鑒于電子傳感器、生物材料、物聯網和低延遲計算領域的進步，生物電子技術在醫(yī)學領域的應用潛力得到了巨大的擴展。

生物電子醫(yī)學旨在解釋、攔截和重定向體內的電信號，以改善疾病的診斷和治療。這種方法是從心臟起搏器的發(fā)明開始的，但是現在已經擴展到耳蝸植入物、視網膜植入物、脊髓刺激器，甚至生物電子繃帶等多種多樣的設備。

這些僅僅是開始。一些生物電子研究人員認為，我們正在進入一個可能改變醫(yī)學未來的發(fā)展時期。

圖 | 有關生物電子醫(yī)學的研究正在攀升（來源：CB Insights）

新型設備不僅帶來了可以治療普通藥物和醫(yī)療手段無法解決的疾病的希望，而且還可以提供具備快速、精準靶向和可逆特性的藥物替代品。

醫(yī)療技術和制藥業(yè)巨頭已經在認真地對待這項技術，隨著臨床支持逐漸增加，更多行業(yè)很可能繼續(xù)跟進。

（來源：推特）

9 月 15 日馬斯克發(fā)了一條推特，說：“智能手機、智能手表都是昨日科技，Neuralinks 才是未來。”腦機接口技術是什么？其背后的生物電子醫(yī)學又是什么？我們分析了初創(chuàng)企業(yè)、研究人員和行業(yè)巨頭如何通過新技術和創(chuàng)新來推動這一領域的發(fā)展；下面，我們將深入探討生物電子醫(yī)學的工作原理及行業(yè)機遇等等。

什么是生物電子醫(yī)學？

生物電子醫(yī)學利用人體的電信號來診斷和治療疾病。

人體中的所有細胞都會產生電信號。它們創(chuàng)建的生物電路在發(fā)育、代謝、再生和生理功能中發(fā)揮著重要作用。

很多疾病與功能受損的生物電路有關，比如關節(jié)炎、腸易激綜合癥和糖尿??；損傷也會擾亂生物電信號的流動，這反過來又會導致慢性的系統性功能障礙。

圖 | 生物電子醫(yī)學有望診斷和治療很多疾?。▉碓矗篊B Insights）

根據技術和應用，生物電子醫(yī)學領域可分為七個核心部分：

電生理（EP）信號監(jiān)控和分析：該領域包括收集和分析患者 EP 信號的硬件和軟件，以幫助醫(yī)療保健提供者對疾病進行分類、診斷和監(jiān)控，或者幫助研究人員更好地了解人體電生理。EP 信號是包含有關生理活動和疾病信息的生物電信號，可測量出中樞神經系統（CNS）、副交感神經系統（PNS）、心臟、肌肉和眼睛的電活動。

心律管理（CRM）：該領域指的是涉及治療心律不齊（例如心動過緩、心動過速和心房顫動）以及其他與錯誤電信號相關的心臟病的設備。常見設備包括起搏器，除顫器和電生理介入工具。該類別不包括用于治療與非心律失常相關的心血管疾病的設備。根據使用的方法，這些設備可能歸類于 PNS 神經調節(jié)或神經肌肉刺激范疇（見下文）。

神經假體：該領域包括耳蝸植入物，視網膜植入物和其他神經接口。這些接口可以使患者恢復完全喪失或退化的功能。該類別還包括腦機接口（BMI）。

CNS 神經調節(jié)：該領域包含特殊的生物電子設備，可以控制大腦和脊髓調節(jié)生物過程，緩解癥狀和治療特定疾病。

PNS 神經調節(jié)：該領域包含特殊的生物電子設備，可操縱 PNS 的不同部分以緩解癥狀和治療疾病。常見的目標包括迷走神經，舌下神經，膈神經，三叉神經和脛神經。

神經肌肉刺激：神經肌肉刺激指的是使用電刺激來調節(jié)肌肉組織收縮力的設備，包括骨盆底，胃和咽部刺激器，以及基于功能性電刺激（FES）的康復設備。

生物電子組件：該領域包括電極，電線和導線，導電生物材料和電池等物品，可應用在多種生物電子醫(yī)學產品中。

在哪尋找機會？

生物電子醫(yī)學的最新發(fā)展，離不開分子醫(yī)學、工程學、神經科學和計算機技術的融合，它是數十年間重要的科學發(fā)現、醫(yī)學進步和技術發(fā)展的結晶。

但是，這個領域還有很多東西未被發(fā)現，許多投資者已經注意到了這一點。

2014 年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）啟動了一項為期 7 年的研究計劃，耗資 2.48 億美元，以推進生物電子藥物的研發(fā)，重點關注心臟病，哮喘和胃腸道疾病。一年后，美國國防高級研究計劃局（DARPA）啟動了 ElectRx 計劃，耗資 7890 萬美元，旨在利用 PNS 神經調節(jié)技術創(chuàng)造新的生物電子療法。

此外，該領域的同行評議科研論文數量持續(xù)增加。2019 年，共有 200 多篇生物電子醫(yī)學相關論文發(fā)表，這一數字有望在 2020 年超過 270 篇。

研究和媒體對神經調節(jié)的興趣在 2016 年激增，隨后便穩(wěn)步增長。當時，制藥巨頭葛蘭素史克 GSK 與谷歌母公司 Alphabet 旗下的 Verily 成立了 Galvani Bioelectronics 合資企業(yè)。這被視為是行業(yè)巨頭開始認真對待生物電子醫(yī)學（尤其是神經調節(jié)）的第一個有力跡象。

圖 | 生物電子醫(yī)學正受到大量關注（來源：CB Insights）

正在開發(fā)的生物電子設備，具備治療普通醫(yī)療手段無法解決的疾病的潛力。在某些情況下，它們還可以提供近乎瞬時精確針對和可逆的治療替代方案，而普通藥物往往需要時間才能見效且不可逆。

生物電子藥物的精確度及其易于調整的特點，可能會限制副作用的數量和程度。在某些情況下，甚至能完全排除藥物需求。

研究人員正在探索這種技術在更廣泛領域的應用潛力，包括神經病學、自身免疫性疾病、糖尿病、關節(jié)炎、高血壓、疼痛治療和癌癥。

FDA 也愈發(fā)認識到它的突破性潛力。2015-2019 年間，FDA 每年在神經調節(jié)領域批準 1-2 個突破性設備。而 2020 年至今，已有 5 種不同的生物電子設備被授予了突破性設備稱號。

根據 CB Insights 的數據，隨著更多生物電路被發(fā)現，新設備的開發(fā)以及適用范圍的擴大，到 2029 年，生物電子醫(yī)學市場預計將達到 600 億美元，約為 2018 年規(guī)模的 10 倍。

生物電子醫(yī)學市場的現狀

初創(chuàng)融資正在上升

在過去的幾年中，生物電子醫(yī)學初創(chuàng)公司已經籌集了可觀的資金。2015-2019 年間，這些創(chuàng)業(yè)公司在近 400 筆交易中籌集了近 40 億美元。

今年初至 7 月，該領域的初創(chuàng)企業(yè)籌集的資金創(chuàng)下新記錄，已經完成超過 60 筆交易，總金額超過 6 億美元。預計 2020 年的年交易數量有望超過 100 筆，融資總額可能高達 14 億美元。

圖 | 生物電子醫(yī)學初創(chuàng)企業(yè)融資趨勢（來源：CB Insights）

行業(yè)仍處于早期階段

雖然有一些企業(yè)的融資輪次比較靠后，但整個行業(yè)仍處于起步階段。在過去十年中，早期融資一直占據年度交易量的 40-60％。

此外，由于技術相對較新，同時我們對生物電路的了解仍在發(fā)展，因此大多數初創(chuàng)公司仍處于臨床前研發(fā)階段。這一現象可能還會持續(xù)一段時間。

隨著越來越多的公司從臨床前發(fā)展到臨床研發(fā)，從臨床試驗到商業(yè)化，后期融資的數量在未來幾年可能會增加。

副交感神經系統調節(jié)吸引最多資金

副交感神經系統（PNS 神經）調節(jié)是生物電子醫(yī)學中的“下一個前沿”。心律管理和中樞神經系統調節(jié)技術已經面世已久，但研究人員仍在探索 PNS 神經調節(jié)的潛在應用，包括通過舌下神經治療阻塞性睡眠呼吸暫停，或通過迷走神經治療類風濕關節(jié)炎和慢性病。

近年來，有數家初創(chuàng)公司開始涉足這一領域的研究，他們正在探索各種方法，例如針對各種醫(yī)療條件的不同神經或生物電路。

圖 | PNS 領域獲得了最多的投資（來源：CB Insights）

早期行動者的成功跡象已經引起了投資者的極大興趣。迄今為止，PNS 神經調節(jié)初創(chuàng)企業(yè)占融資總額的 26％，超過所有其他生物電子醫(yī)學領域。

該領域獲得最多投資的是專注研發(fā) PNS 神經調節(jié)設備的 CVRx，目前總共募集 3.94 億美元。其設備 BAROSTIM NEO 是世界上首個被批準用于治療心力衰竭的神經調節(jié)設備，直接放在頸骨下方即可，無需與心臟直接連接，可以作為微創(chuàng)門診手術進行。

行業(yè)巨頭正在關注

自 2015 年以來，葛蘭素史克（GSK）一直是該領域中最活躍的公司投資者，旗下擁有專注于生物電子醫(yī)學的戰(zhàn)略風投機構 Action Potential Venture Capital，以及開發(fā)生物電子產品的 Galvani Bioelectronics。

GSK 生物電子研發(fā)策略架構師 Moncef Slaoui 表示，“我們認為這可能是一個全新的行業(yè)。有點像 1800 年代，當時從事涂料生產的化學公司意識到他們可以利用自己的專業(yè)知識來開發(fā)藥物?！?/p>

除 Galvani 之外，GSK 在過去 5 年中還投資了 7 家不同的生物電子醫(yī)學初創(chuàng)公司，包括 PNS 神經調節(jié)公司 CVRx、SetPoint Medical 和 Cala Health。

但是 GSK 并非只專注于 PNS 神經調節(jié)。它還投資了 Presidio Medical 和 Saluda Medical，兩家初創(chuàng)公司均專注于開發(fā)針對中樞神經系統的神經調節(jié)設備。

強生、默克、諾和諾德、輝瑞和諾華等其他制藥巨頭也在該領域進行了投資。

圖 | 行業(yè)巨頭正在積極關注突破性技術（來源：CB Insights）

醫(yī)療設備巨頭也十分活躍，其投資理念涵蓋戰(zhàn)略性和探索性。

例如，美敦力（Medtronic）對 Saluda Medical 的投資具有很高的戰(zhàn)略意義。該公司長期以來一直是脊髓刺激（SCS）技術的全球領導者，最新的研發(fā)方向是治療慢性疼痛的閉環(huán)脊髓刺激（SCS）系統。

閉環(huán)系統是一種既能感應，又能干預的系統，可以不斷監(jiān)視人體的生物電子信號，并根據需要實時調整治療策略。

目前為止，美國 FDA 尚未批準過任何 SCS 設備，但 Saluda Medical 研發(fā)的設備 Evoke 有望成為第一個。目前，該設備已獲得歐洲合格認證，在 2019 年 12 月發(fā)表了關鍵研究的積極成果后，正在等待 FDA 的決定。

這家初創(chuàng)公司因此獲得了美敦力的青睞，未來不排除被收購的可能。

隨著新競爭對手進入市場，美敦力等醫(yī)療設備巨頭正在尋找創(chuàng)新和突破性技術，以確保其市場份額。

生物電子醫(yī)學的前景

下面我們將仔細研究生物電子醫(yī)學的新興應用場景。盡管早期案例看起來很有發(fā)展前景，但在生物電子學能夠產生廣泛的臨床影響之前，生物研究、生物工程和計算科學方面首先要取得重大進展。

無創(chuàng)，精確的神經調節(jié)

直到最近，生物電子醫(yī)學的應用還依賴于植入設備來直接刺激神經。但是，由于植入手術比較昂貴，復雜且具有風險，因此許多公司和團隊正在探索非侵入式方法。

GE Research 的生物電子醫(yī)學團隊正在探索一種新穎的超聲技術，可以非常精確地刺激目標器官內的神經。

圖 | GE 宣傳圖（來源：GE）

其研究團隊在 2019 年發(fā)表了臨床前研究，結果顯示“對脾臟中的特定目標施加超聲波，改變了可能導致關節(jié)炎和其他疾病的炎癥標記。當靶向肝臟的特定部位時，還能調節(jié)血糖水平”。

GE 還在與 DARPA 進行另一項 290 萬美元的科研項目，探索用于治療糖尿病的技術。

為植入物供電

納米技術的進步為具有復雜傳感、驅動和信號處理功能的超小型生物電子設備鋪平了道路，但電源尺寸仍然是一個挑戰(zhàn)。

如果將大功率電源整合到植入物中，會限制其實用性，還可能導致并發(fā)癥。即使使用小型節(jié)能電池也可能會出現問題，因為必須通過手術進行更換。

為了攻克這些挑戰(zhàn)，工程師們正在探索將電源從外部轉移到生物電子植入物上的方法。無線供電可以通過磁、輻射、光和聲的方式實現，但很大程度上僅限于淺層植入物。例如 SetPoint Medical 的迷走神經刺激器（vagus nerve stimulator ），如下圖。

圖 | SetPoint Medical 可以無線充電的植入設備（來源：SetPoint）

對于植入體內更深層的設備，進行無線充電十分困難。換句話說，為了在身體的更多部位完成設備供電，這項技術仍需進一步完善。此外，超聲波能量傳遞、從人體直接收集機械能，熱能和生物電能也都是正在探索的方法。

優(yōu)化神經接口

沒有感應、記錄和調制生物電信號的神經接口，生物電子醫(yī)學是無法實現的，而電極是神經接口的重要組成部分。

現在的電極技術可能適用于一部分應用場景，但它們缺乏繪制復雜生物電路以及開發(fā)用于復雜條件下生物電子藥物所需的可擴展性、耐用性和精度。薄膜電極開發(fā)商 NeuroOne 指出，現在的電極技術還是上世紀 60 年代以來的技術，不僅需要進行多次手術，還伴隨著較高的制造成本。

研究人員正在探索通過設備和人體組織之間的機械、電子和生物交互作用來優(yōu)化神經接口。

從機械的角度來看，目標是限制創(chuàng)傷和長期組織瘢痕的形成（這會降低信號質量），推動侵入性較小和植入更靈活的新技術。電子方面的考量包括優(yōu)化電極的空間密度和波形來穩(wěn)定電接口，而生物方面更多考慮的是減少炎癥以及組織愈合的改善。

另外，材料科學的進步讓柔軟的電極的生產成為了可能。它們可以精確地瞄準細小的神經束，使用起來更容易，也更安全。

同時，微細加工技術正在加速多電極陣列（MEA）的發(fā)展。MEA 能夠以單細胞分辨率記錄、監(jiān)測和刺激數百個神經元，同時減小電極尺寸和串擾的可能性。這使它們非常適合研究復雜的神經網絡。

圖 | Neuralink 展示植入了腦機接口芯片的豬（來源：Neuralink）

以今年 8 月底剛剛發(fā)布最新成果的 Neuralink 為例。這家由埃隆·馬斯克（Elon Musk）創(chuàng)立的公司專注于腦機接口研究，最新設備 The Link 已經植入到豬的體內，可以收集大腦神經元的活動數據。未來有望用于癱瘓和失明等疾病的治療。

另一家初創(chuàng)公司 Iota Bioscience 也開發(fā)了出名為“神經塵”（neural dust）的毫米級無線生物電子設備，由超聲波供電，可以植入到體內的幾乎任何地方，用于收集精確數據或直接刺激神經。

系統級神經解碼

以目前的技術水平，我們還談不上已經理解了系統級神經電路。想要實現這一目標，就必須先了解神經代碼，即神經系統的“語言”。

如果我們能夠解釋這些代碼，就可以更早地診斷疾病，設計可實時監(jiān)測和響應信號的治療方法，甚至讓癱瘓病人在控制假肢時降低延遲。

利用信號處理和機器學習領域的新方法，研究人員可以一次解密成百上千個神經元的神經活動，但是，要完全理解 CNS 和 PNS 中復雜的路徑如何作為一個系統運作以及它們如何與器官和免疫系統交互，我們還有很長的路要走。

如果我們能集合下一代神經接口、先進的光學成像、計算神經科學和機器學習之大成，就有望加速系統級神經工程研究，并且有助于設計出更有效的生物電子設備。

圖 | 神經模擬技術未來的發(fā)展趨勢（來源：Semiconductor Research Corp.）

展望未來

盡管未解之謎還有很多，挑戰(zhàn)也無處不在，但生物電子醫(yī)學領域的最新發(fā)展使人們認識到未來幾年可能會發(fā)生什么事情。

隨著下一代神經接口變得更易于獲得和應用，我們對人類神經系統的理解會進一步加深，機器學習模型也將變得更具操作性。而由此產生的精確靶向生物電子藥物可能會徹底改變藥物的使用方式，為傳統治療手段無能為力的患者提供新的診斷和治療選擇。