藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域正處于一個迷人的轉(zhuǎn)折點。這個問題的物理學(xué)是可以理解和計算的，然而量子力學(xué)計算太昂貴和耗時。 Eroom’s Law 觀察到，盡管技術(shù)有所進(jìn)步，但藥物發(fā)現(xiàn)速度越來越慢，成本越來越高。

最近一篇研究 GPU 計算和深度學(xué)習(xí)在藥物發(fā)現(xiàn)中的轉(zhuǎn)變作用 顯示出這種趨勢可能很快逆轉(zhuǎn)的希望。

該綜述發(fā)表在 自然機(jī)器智能 上，詳細(xì)介紹了從分子模擬和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)測定到生成性藥物設(shè)計等挑戰(zhàn)方面的許多進(jìn)展，這些挑戰(zhàn)加速了計算機(jī)輔助藥物發(fā)現(xiàn)工作流程。在高度并行化 GPU 和支持 GPU 的算法的發(fā)展推動下，這些進(jìn)步為計算化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)開發(fā)新藥帶來了新的可能性。

研究人員在藥物發(fā)現(xiàn)和機(jī)器學(xué)習(xí)方面的合作，以確定 GPU 加速的深度學(xué)習(xí)工具，為這些挑戰(zhàn)創(chuàng)造了新的可能性，如果這些挑戰(zhàn)得到解決，將成為更快、更廉價藥物開發(fā)的關(guān)鍵。

研究作者寫道：“我們預(yù)計，越來越強(qiáng)大的 GPU 體系結(jié)構(gòu)的日益可用性，以及先進(jìn) DL 策略和 GPU 加速算法的開發(fā)，將有助于讓世界范圍內(nèi)更廣泛的科學(xué)界能夠負(fù)擔(dān)得起藥物發(fā)現(xiàn)，并使其易于獲得。”。

分子模擬與自由能計算

分子模擬為藥物發(fā)現(xiàn)中的許多重要計算提供了動力，是一種計算顯微鏡，可用于利用物理定律進(jìn)行虛擬實驗。 GPU 驅(qū)動的分子動力學(xué)框架可以模擬細(xì)胞的機(jī)制，從而深入了解基本機(jī)制，并通過自由能微擾等計算計算候選藥物與其預(yù)期蛋白質(zhì)靶點的結(jié)合強(qiáng)度。對分子模擬來說，最重要的是計算勢能面。

在重點綜述中，作者介紹了機(jī)器學(xué)習(xí)潛能是如何從根本上改變分子模擬的。機(jī)器學(xué)習(xí)勢或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)勢是一種模型，用于學(xué)習(xí)能量和力，以便用量子力學(xué)的精度進(jìn)行分子模擬。

作者報告說，自由能模擬從 GPU 中受益匪淺?；谏窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)的力場，如 ANI 和 AIMNet 減少了絕對束縛自由能誤差和力場開發(fā)的人力。其他深度學(xué)習(xí)框架，如重加權(quán)自動編碼器 Bayes （RAVE） 正在推動分子模擬的邊界，采用增強(qiáng)的采樣方案來估計蛋白質(zhì)-配體結(jié)合自由能。像 Deep Docking 這樣的方法現(xiàn)在正在使用 DL 模型來估計分子對接分?jǐn)?shù)并加速虛擬篩選。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)測定進(jìn)展

在過去的 10 年中，有一個 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)量增加 2.13 倍 是公開的。低溫結(jié)構(gòu)沉積速率的增加和蛋白質(zhì)組學(xué)的增殖進(jìn)一步促進(jìn)了結(jié)構(gòu)和序列數(shù)據(jù)的豐富。

CryoEM 憑借其簡單、魯棒性和對大分子成像的能力，預(yù)計在未來幾年內(nèi)將主導(dǎo)高分辨率大分子結(jié)構(gòu)測定。它對樣品的破壞性也較小，因為它不需要結(jié)晶。

然而，數(shù)據(jù)存儲需求和計算需求是相當(dāng)大的。該研究的作者詳細(xì)說明了像 DEFMap 和 DeepPicker 這樣的基于深度學(xué)習(xí)的方法是如何在 GPU 的幫助下為 CryoEM 的高通量自動化提供動力，以確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的。通過 DEFMap ，可以理解局部密度數(shù)據(jù)關(guān)系的分子動力學(xué)模擬與深度學(xué)習(xí)算法相結(jié)合，以提取與隱藏原子漲落相關(guān)的動力學(xué)。

用原子精確度預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的 AlphaFold-2 和 RoseTTAFold 模型的突破性發(fā)展，正迎來一個新的結(jié)構(gòu)測定時代。 Mosalaganti 等人最近發(fā)表的一篇文章強(qiáng)調(diào)了這些模型的預(yù)測能力。它還展示了如何將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型與 cryoelectron 層析成像（ CryoET ）相結(jié)合，以確定核孔復(fù)合體的結(jié)構(gòu)，核孔復(fù)合體是一種由 1000 多個蛋白質(zhì)組成的大規(guī)模細(xì)胞結(jié)構(gòu)。 MosaLaMagniti 等人繼續(xù)對核孔復(fù)合體進(jìn)行粗粒度分子動力學(xué)模擬。這讓我們對基于人工智能的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型、 CryoEM 和 CryoET 的結(jié)合所帶來的各種模擬的未來一瞥。

生成模型和深度學(xué)習(xí)架構(gòu)

藥物發(fā)現(xiàn)的核心挑戰(zhàn)之一是化學(xué)空間的巨大規(guī)模。有 10 個60因此，研究人員需要一種有組織和可搜索的化學(xué)空間表示。通過在現(xiàn)有分子的大基礎(chǔ)上進(jìn)行訓(xùn)練，生成模型可以學(xué)習(xí)化學(xué)規(guī)則，并在模型的潛在空間中表示化學(xué)空間。

生成模型通過隱含地學(xué)習(xí)化學(xué)規(guī)則，產(chǎn)生了他們以前從未見過的分子。這將導(dǎo)致比原始訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫中的分子具有指數(shù)級的唯一性和有效性。研究人員還可以構(gòu)建數(shù)值優(yōu)化算法，在模型的潛在空間中運行，以搜索最優(yōu)分子。這些在潛在空間中起著梯度的作用，計算化學(xué)家可以利用這些梯度來引導(dǎo)分子生成朝著理想的性質(zhì)發(fā)展。

作者報告稱，許多最先進(jìn)的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)正在推動更強(qiáng)大的生成模型。圖形神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、生成對抗網(wǎng)絡(luò)、變分編碼器和轉(zhuǎn)換器正在創(chuàng)建生成模型，以改變分子表征和從頭藥物設(shè)計。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，如化學(xué)感受，已被訓(xùn)練用于預(yù)測化學(xué)性質(zhì)，如毒性、活性和溶劑化。遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有學(xué)習(xí)化學(xué)空間潛在表示的能力，可以對多個數(shù)據(jù)集和任務(wù)進(jìn)行預(yù)測。

MegaMolBART 是一種基于變壓器的生成模型，在 AI 超級計算規(guī)模上實現(xiàn)了 98.7% 的獨特分子生成。借助對模型并行訓(xùn)練的支持， MegaMolBART 可以訓(xùn)練 1B +個參數(shù)模型，以便在大型化學(xué)數(shù)據(jù)庫上進(jìn)行訓(xùn)練，并且可以針對廣泛的任務(wù)進(jìn)行調(diào)整。

科學(xué)計算的百萬倍飛躍

今天， GPU 正在加速計算機(jī)輔助藥物發(fā)現(xiàn)工作流程的每一步，從目標(biāo)闡明到 FDA 批準(zhǔn)，在所有方面都顯示出了有效性。隨著計算速度的加快，科學(xué)計算正在 GPU 上大規(guī)模并行化。

超級計算機(jī)有助于將這些計算擴(kuò)展到多個節(jié)點和 GPU ，利用快速通信結(jié)構(gòu)將 GPU 和節(jié)點連接在一起。

關(guān)于作者

AbrahamStern ）是 NVIDIA Clara Discovery 的產(chǎn)品經(jīng)理。他的興趣在于科學(xué)計算和機(jī)器學(xué)習(xí)的交叉點，尤其是在化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)問題上。 Abe 在南佛羅里達(dá)大學(xué)獲得了計算化學(xué)博士學(xué)位，之前是加州大學(xué)歐文分校的博士后學(xué)者。

Nate Bradford 是 NVIDIA 的醫(yī)療內(nèi)容經(jīng)理，分享 AI 框架和解決方案，以幫助開發(fā)人員、研究人員和創(chuàng)新者完成畢生的工作。從加速新療法的發(fā)現(xiàn)到實現(xiàn)醫(yī)療設(shè)備的實時傳感，人工智能正在開創(chuàng)醫(yī)療保健的新時代。

審核編輯：郭婷