近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所研究員嚴(yán)飛受Advanced Drug Delivery Reviews編輯部邀請，在線發(fā)表了綜述文章。文章對聚焦超聲開放血腦屏障的機制進(jìn)行了探討，重點介紹了適用于血腦屏障開放的超聲造影劑及其介導(dǎo)超聲開放血腦屏障技術(shù)在腦疾病中的基礎(chǔ)與臨床研究概況和發(fā)展前景。

腦疾?。ㄈ缒X腫瘤、帕金森癥、阿爾茨海默病等）是近年來危害人們生命健康、發(fā)病率最高疾病之一。藥物治療是治療腦疾病的重要方式，但絕大多數(shù)的藥物效果不理想，這主要是由于藥物經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入腦部病變部位的濃度不足所導(dǎo)致的。

而妨礙藥物進(jìn)入大腦病灶的罪魁禍?zhǔn)祝闶墙橛谘号c腦組織之間的“血腦屏障（Blood brain barrier, BBB）”，它是一種由無窗孔的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞間緊密連接、基膜、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞足突共同組成的一種正常生理性屏障結(jié)構(gòu)。由于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間幾乎沒有間隙，近管腔面緊密連接并環(huán)繞成帶，形成一個完整的屏障界面。在正常生理條件下，BBB這種復(fù)雜結(jié)構(gòu)在維持中樞系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定發(fā)揮著重要作用，只允許高脂溶性的、低分子量（< 400Da）的營養(yǎng)物質(zhì)通過，同時保護大腦免受病原生物、毒性分子甚至機體自身免疫系統(tǒng)的侵?jǐn)_，保持腦的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。然而，在病理條件下，這種BBB結(jié)構(gòu)卻阻擋了絕大多數(shù)治療性藥物的進(jìn)大腦入，成為腦疾病治療中難以逾越的障礙。因此，尋求一種新的無創(chuàng)、準(zhǔn)確、安全、可局部開放BBB的技術(shù)或手段成了眾多顱內(nèi)疾病藥理學(xué)家的研究目標(biāo)。

文章指出，聚焦超聲聯(lián)合微泡開放血腦屏障是一項近年來發(fā)展起來的顱內(nèi)藥物靶向遞送新技術(shù)，其原理是利用低頻聚焦超聲可穿透顱骨在大腦內(nèi)形成聚焦，并誘導(dǎo)顱內(nèi)血管中的微泡產(chǎn)生震蕩、膨脹、收縮以及內(nèi)爆等一系列空化效應(yīng)，顱內(nèi)血管的BBB結(jié)構(gòu)被拉伸、撐開，導(dǎo)致BBB的開放。相比于其他受體介導(dǎo)的顱內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，聚焦超聲介導(dǎo)血腦屏障開放遞送系統(tǒng)具有以下幾個明顯的優(yōu)勢:（1）聚焦超聲是非侵入性的，在低功率的條件下對顱骨沒有物理損傷；（2）聚焦超聲可將超聲能量聚集到顱內(nèi)病灶部位，從而可以局部可逆地開啟血腦屏障；（3）聚集超聲開放血腦屏障技術(shù)可與其他影像模態(tài)（如MRI）結(jié)合實現(xiàn)影像引導(dǎo)的局部BBB開放。近年來，聚焦超聲介導(dǎo)血腦屏障開放技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入到臨床實驗，其安全性和有效性也已經(jīng)得到了臨床證據(jù)的支持。

在這篇綜述中，作者首先介紹了聚焦超聲介導(dǎo)血腦屏障開放的生物物理學(xué)機制。重點強調(diào)了微泡在超聲刺激下產(chǎn)生的穩(wěn)定空化和慣性空化效應(yīng)分別在BBB開放中的作用，如聲穿孔、增強的內(nèi)吞作用、緊密連接破壞、血管周圍空間擴張和細(xì)胞外基質(zhì)滲透。在低聲壓下，微泡與聲波同步體積壓縮和膨脹，從而產(chǎn)生推拉相互作用力和輻射力打開血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接；而在高聲壓下，微泡劇烈爆破，產(chǎn)生的微射流、沖擊波導(dǎo)致大規(guī)模的BBB開放以及細(xì)胞膜穿孔。

文章闡述了診斷性微泡、治療性微泡以及診療性微泡的特征及其在開放血腦屏障中的應(yīng)用。治療藥物不僅可以通過靜電相互作用附著到微泡的表面；還可以通過疏水相互作用包埋于微泡殼中或者包封在微泡的空腔內(nèi)。這些載藥微泡可在聚焦超聲的作用下產(chǎn)生空化效應(yīng)打開血腦屏障，超聲爆破后還可以釋放其攜載的藥物并經(jīng)開放的血腦屏障進(jìn)入到大腦的特定病灶部位。

最后，文章總結(jié)了監(jiān)控和評價超聲介導(dǎo)血腦屏障開放的影像學(xué)方法和相關(guān)的臨床實驗，包括使用磁共振引導(dǎo)和評估超聲聯(lián)合微泡開放治療腦膠質(zhì)瘤、阿爾茨海默病以及帕金森癥，為超聲聯(lián)合微泡開放血腦屏障技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化鋪平了道路。

審核編輯：郭婷