實驗室里反應順暢無阻，可一旦進入工廠大釜，就可能狀況百出，收率大幅下降、雜質含量飆升，甚至引發(fā)安全事故……合成工藝研發(fā)，并非僅僅找到一條可行的路線，更要搭建一座能穩(wěn)定、安全、經濟地將實驗室成果轉化為大規(guī)模生產的橋梁。接下來，我們一同深入剖析這座橋梁的關鍵支撐——小試、中試與放大。

一、小試：工藝的奠基階段

目標

完成概念驗證與初步優(yōu)化工作。

規(guī)模

通常在毫克級到百克級（一般小于100g）。

場所

標準化學實驗室。

核心任務

路線篩選與確定：探尋不同的合成路徑，評估其可行性、原子經濟性、步驟多少、原料獲取難易程度以及成本高低。

關鍵反應條件探索：確定適宜的反應溫度、時間、壓力、物料配比、催化劑種類與用量等。

初步溶劑篩選：尋找能有效溶解反應物、促進反應進行且便于后處理的溶劑。

雜質譜初步探究：識別主要雜質及其來源，如起始物料、副反應產物、降解物等。

初步分析方法建立：開發(fā)用于監(jiān)測反應進程和產物純度的分析方法，如液相色譜（HPLC）、氣相色譜（GC）、薄層色譜（TLC）等。

工藝安全性初步評估：通過反應量熱、差示掃描量熱法（DSC）等初步測試，識別潛在的熱風險。

關鍵點與挑戰(zhàn)

達成基本目標：打通反應路線，成功獲得目標產物。

聚焦化學層面：在于反應本身，設備對其影響較小（良好的攪拌和傳熱條件即可）。

初步經濟性考量：對原料和試劑成本有初步的認識。

規(guī)避常見問題：避免忽略后處理細節(jié)（如萃取、結晶效率）、對雜質認識不足、未充分考慮安全風險以及未考慮溶劑回收的可行性。

二、中試：跨越的關鍵一步

目標

驗證工藝可行性、考察穩(wěn)定性、鎖定關鍵參數(shù)，為后續(xù)放大提供可靠的數(shù)據(jù)支持。這是連接實驗室與工廠的橋梁，是降低放大風險的核心環(huán)節(jié)。

規(guī)模

一般為公斤級（通常在1kg - 100kg之間），具體規(guī)模需根據(jù)目標生產規(guī)模和設備情況來確定。

場所

專用中試車間（配備小型生產級設備）。

核心任務

設備匹配性研究：在更接近生產設備的規(guī)模下進行操作，考察攪拌效率、傳熱傳質效果、物料轉移方式等對反應的影響。

工藝參數(shù)范圍確定：明確關鍵工藝參數(shù)（CPP）的可接受操作范圍，驗證小試條件的穩(wěn)定性。

雜質控制策略驗證：在實際設備規(guī)模下，驗證雜質產生和控制策略的有效性，如結晶純化效果、蒸餾切割點等。

溶劑回收與套用工藝開發(fā)：開發(fā)并驗證溶劑回收、精餾、套用工藝。

關鍵單元操作驗證：驗證過濾、離心、干燥、蒸餾等操作在更大規(guī)模下的可行性和效率。

物料與能量衡算：收集更準確的物料消耗、能量消耗以及三廢（廢氣、廢水、廢渣）產生量的數(shù)據(jù)。

深入工藝安全評估：進行反應量熱、泄放尺寸設計等安全研究。

生產操作規(guī)程草案擬定：根據(jù)中試經驗，編寫初步的生產批記錄草案。

穩(wěn)定性研究原料供應：提供用于臨床前或臨床研究（如有需要）、穩(wěn)定性研究所需的原料藥或關鍵中間體。

關鍵點與挑戰(zhàn)

應對放大效應：傳質（混合、擴散）、傳熱（熱交換面積與體積比變化）、反應器流體力學（攪拌效果）等因素開始顯著影響反應結果，這是“死亡之谷”形成的主要原因。

數(shù)據(jù)驅動決策：須系統(tǒng)、詳細地記錄所有操作參數(shù)、現(xiàn)象、中間控制和結果，數(shù)據(jù)是放大的重要依據(jù)。

引入工程化思維：需考慮設備能力、操作便利性、生產周期、人員操作安全等工程因素。

精細成本核算：對原料、溶劑、能耗、人工、設備折舊等進行更接近實際的成本核算。

貫徹“質量源于設計”理念：在此階段要更深入地理解工藝，建立關鍵物料屬性（CMA）、關鍵工藝參數(shù)（CPP）與關鍵質量屬性（CQA）之間的關聯(lián)。

避免常見誤區(qū)：防止中試規(guī)模選擇不當（規(guī)模過大成本高，規(guī)模過小代表性不足）、數(shù)據(jù)記錄不完整、對放大效應預估不足、安全評估流于形式以及忽略三廢處理可行性等問題。

三、放大：商業(yè)化生產的關鍵環(huán)節(jié)

目標

將經過中試驗證的工藝，在生產規(guī)模設備上安全、穩(wěn)定、經濟地實現(xiàn)，持續(xù)生產出符合質量標準的商業(yè)化產品。

規(guī)模

通常為百公斤級至噸級甚至更大，具體規(guī)模根據(jù)市場需求確定。

場所

符合GMP要求（如適用）的商業(yè)化生產車間。

核心任務

工程放大：解決大規(guī)模下的傳熱、傳質、流體流動問題，可能需要調整攪拌形式和轉速、優(yōu)化加料方式和位置、調整冷卻和加熱系統(tǒng)配置等。

設備確認與工藝驗證：執(zhí)行嚴格的設備確認（IQ/OQ/PQ）和工藝驗證（PPQ）活動，證明設備和工藝在商業(yè)規(guī)模下能持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定標準的產品。

操作規(guī)程確定與執(zhí)行：執(zhí)行經過充分驗證和審批的、詳細的生產操作規(guī)程。

嚴格遵循GMP規(guī)范：遵循完善的GMP質量管理體系，確保生產全過程可追溯、受控、文件化。

供應鏈管理：確保原料、溶劑、包裝材料等供應鏈的穩(wěn)定、可靠、合規(guī)。

成本優(yōu)化：通過持續(xù)工藝改進（CPI）、提高收率、降低能耗、優(yōu)化溶劑回收率、減少浪費等手段，持續(xù)降低生產成本。

持續(xù)工藝監(jiān)測與改進：利用過程分析技術（PAT）、統(tǒng)計過程控制（SPC）等手段監(jiān)控工藝性能，持續(xù)收集數(shù)據(jù)，進行趨勢分析，推動工藝優(yōu)化。

關鍵點與挑戰(zhàn)

應對工程因素挑戰(zhàn)：大規(guī)模下的混合均勻性、熱量移除和供給能力、物料輸送效率、批次間一致性是核心挑戰(zhàn)。

確保工藝穩(wěn)健性：工藝須能承受原材料微小波動、設備參數(shù)微小漂移、操作人員微小差異等干擾。

平衡效率與成本：在保證質量與安全的前提下，生產效率和經濟效益。

重視團隊協(xié)作：研發(fā)、生產、工程、質量、供應鏈、EHS（環(huán)境健康安全）等部門需緊密協(xié)作。

規(guī)避常見問題：防止低估工程放大難度、工藝驗證不充分、GMP執(zhí)行不到位、變更控制管理混亂以及缺乏持續(xù)改進機制等問題。

成功跨越的要素

早期考慮放大性：在小試階段就應引入“可放大性”思維（Design for Manufacture, DfM），避免選擇在小試方便但放大困難的反應或后處理方法。

扎實開展中試：中試是降低風險的關鍵，要投入必要的時間和資源進行充分、嚴謹?shù)闹性囇芯俊?/p>

深入理解工藝：運用質量源于設計（QbD）理念，深刻理解工藝機理、雜質來源與控制、關鍵參數(shù)的影響。

安全評估：安全評估要貫穿始終，規(guī)模越大，安全風險增長越快。

加強跨學科團隊協(xié)作：化學家、化學工程師、安全工程師、分析專家、生產人員等要緊密溝通、協(xié)同合作。

保證數(shù)據(jù)質量：所有階段都需詳盡、準確、可追溯的數(shù)據(jù)記錄和分析。

保持靈活性與持續(xù)改進：放大過程中遇到問題是常態(tài)，需有預案和快速解決問題的能力，放大后仍需持續(xù)優(yōu)化工藝。

合成工藝從小試的初步探索，到中試的反復打磨，再到放大的穩(wěn)定運行，是一場融合化學智慧、工程技術和嚴謹管理的系統(tǒng)性工程。深刻理解每個階段的目標、核心任務和獨特挑戰(zhàn)，并投入足夠的資源（尤其是中試環(huán)節(jié)），是實現(xiàn)實驗室成果向商業(yè)化價值轉化的有效途徑。記?。涸诠に囇邪l(fā)領域，急于求成往往難以成功，扎實的中試是通向成功放大的可靠路徑。