作者 / Shekoofeh Azizi，Google DeepMind 研究科學家、研究主管;Bryan Perozzi，Google Research 圖挖掘資深研究科學家

我們很榮幸發(fā)布與耶魯大學合作研究的 Cell2Sentence-Scale 27B (C2S-Scale)，這是一個新的 270 億參數(shù)基礎(chǔ)模型，旨在理解單個細胞的 "語言"。C2S-Scale 建立在 Gemma 開放模型系列的基礎(chǔ)上，代表著單細胞分析領(lǐng)域的新前沿。

此項成果的發(fā)布標志著 AI 在科學領(lǐng)域取得了新的里程碑。C2S-Scale 針對癌細胞行為提出了一個新穎的假說，并且后續(xù)已經(jīng)在活體細胞中的實驗證實了這一預測。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)抗癌療法開辟了一條具有前景的新途徑。

此次發(fā)布的模型建立在我們今年早些時候的研究成果上，我們當時證明了生物模型遵循明確的規(guī)模定律 (Scaling Law)。就像在自然語言領(lǐng)域一樣，越大規(guī)模的模型在生物學任務(wù)中表現(xiàn)越出色。這項研究提出了一個關(guān)鍵問題: 更大規(guī)模的模型只是在現(xiàn)有任務(wù)中表現(xiàn)更好，還是可以使其具備全新的能力?規(guī)模化的真正意義，在于創(chuàng)造新想法，以及探索未知。

C2S-Scale 27B 的工作原理

癌癥免疫療法的一個主要難題在于許多腫瘤屬于 "冷腫瘤"，難以被人體的免疫系統(tǒng)識別。使這些腫瘤細胞變 "熱" 的關(guān)鍵策略是通過被稱為抗原呈遞的過程，迫使腫瘤細胞發(fā)出能夠激活免疫反應(yīng)的信號。

我們給新的 C2S-Scale 27B 模型布置了一個任務(wù): 找到一種充當 "條件放大器" 的藥物，這種藥物只在特定的 "免疫激活環(huán)境" 中增強免疫信號，在這種環(huán)境中本身已經(jīng)存在低水平但不足以自行誘導抗原呈遞的干擾素 (一種關(guān)鍵免疫信號蛋白)。要完成此任務(wù)，需要一定程度的條件推理能力，而這種推理能力似乎是模型規(guī)模擴大后呈現(xiàn)出的新能力;我們通過較小規(guī)模的模型無法解析出這種依賴特定環(huán)境的效應(yīng)。

為了實現(xiàn)此目標，我們設(shè)計了一個雙重情境虛擬篩選來尋找這種特定的協(xié)同效應(yīng)。虛擬篩選包括兩個階段:

免疫激活環(huán)境: 我們?yōu)槟Ｐ吞峁┝司哂型暾[瘤-免疫相互作用和低水平干擾素信號傳導的真實患者樣本。

免疫惰性環(huán)境: 我們?yōu)槟Ｐ吞峁┝巳狈γ庖攮h(huán)境的分離細胞系數(shù)據(jù)。

隨后，我們模擬了超過 4,000 種藥物在這兩種情境下的效果，并要求模型預測哪些藥物只會在免疫激活環(huán)境中促進抗原呈遞，從而使篩選結(jié)果與患者相關(guān)的環(huán)境更接近。在模型篩選出的眾多候選藥物中，一小部分 (10-30%) 符合條件的藥物已出現(xiàn)在先前的文獻中，而其余的候選藥物則在意料之外，此前并未發(fā)現(xiàn)它們與本次篩選目標有任何關(guān)聯(lián)。

從預測到實驗驗證

該模型的預測結(jié)果清晰明了。它識別出名為 silmitasertib (CX-4945) 的激酶 CK2 抑制劑擁有顯著的 "環(huán)境分離" 能力。該模型預測，在免疫激活環(huán)境中應(yīng)用 silmitasertib 時，抗原呈遞急劇增加，但在免疫惰性環(huán)境中收效甚微。這個預測之所以如此振奮人心，是因為這是個十分新穎的觀點。雖然 CK2 與許多細胞功能有關(guān)，包括作為免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑，但文獻中尚未提到過通過 silmitasertib 抑制 CK2 來顯著增強 MHC-I 表達或促進抗原呈遞。這表明，該模型產(chǎn)生了一個可檢驗的全新假說，而不僅僅是重復已知的事實。

然而，預測只有在臨床應(yīng)用中得到驗證時才有價值。真正的檢驗首先需要在實驗室進行，最終才能走向臨床實踐。

在該項目的下一階段，我們將這一假說帶到實驗室，并在人類神經(jīng)內(nèi)分泌細胞模型中進行了測試。這種細胞類型從未出現(xiàn)在模型訓練過程中。實驗證明:

單獨使用 silmitasertib 處理細胞對抗原呈遞 (MHC-I) 沒有影響。

單獨使用低劑量干擾素處理細胞的效果有限。

而使用 silmitasertib 配合低劑量干擾素處理細胞使抗原呈遞產(chǎn)生了顯著的協(xié)同擴增。

值得注意的是，在我們的實驗室測試中，silmitasertib 和低劑量干擾素的組合讓抗原呈遞顯著增加了約 50%，這使免疫系統(tǒng)更容易識別腫瘤。

該模型的計算機模擬預測結(jié)果在體外實驗中多次得到證實。C2S-Scale 已成功識別出一種全新干擾素條件放大器，揭示了一個使 "冷" 腫瘤變 "熱" 的潛在新途徑，并可能使免疫治療產(chǎn)生更佳的反應(yīng)。雖然這只是初步的嘗試，但它為開發(fā)新的聯(lián)合療法 (即多種藥物協(xié)同使用，以實現(xiàn)更強效果) 提供了經(jīng)實驗驗證的強有力方向。

這一結(jié)果也為新的生物學發(fā)現(xiàn)方法提供了可參考的藍圖。它表明，通過遵循規(guī)模定律并構(gòu)建像 C2S-Scale 27B 這樣更大的模型，我們可以創(chuàng)建出足夠強大的細胞行為預測模型，使其運行高通量虛擬篩選，發(fā)現(xiàn)基于特定情境下的生物學現(xiàn)象，并生成具備生物學基礎(chǔ)的假說。

目前，耶魯大學的團隊正在探索本文中發(fā)現(xiàn)的機制，并在其他免疫環(huán)境中驗證 AI 生成的其他預測。通過進一步的臨床前和臨床驗證，這些假說有望加速新療法的研發(fā)。

開始使用 C2S-Scale 27B

新的 C2S-Scale 27B 模型及相關(guān)資源現(xiàn)已可供研究人員使用。誠邀您探索這些工具，在我們研究的基礎(chǔ)上持續(xù)創(chuàng)新，共同探索生命的語言。