腎臟移植在器官移植手術(shù)中占據(jù)了重要地位，但由于供受體之間的遺傳不匹配，以及排斥反應(yīng)等問題，腎臟移植仍然面臨挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)上，排斥反應(yīng)的檢測(cè)主要依賴于對(duì)腎臟組織進(jìn)行活檢，但這種方法存在很多問題，包括風(fēng)險(xiǎn)和不便。而且，活檢只能提供有限的信息，并且無(wú)法在移植后的早期發(fā)現(xiàn)問題。

近期，美國(guó)西北大學(xué)材料科學(xué)與工程系John A. Rogers和西北大學(xué)綜合移植中心Zheng J. Zhang教授、Lorenzo Gallon教授合作，開發(fā)了一種植入式生物電子系統(tǒng)，可以連續(xù)、實(shí)時(shí)、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)腎臟的局部溫度和熱導(dǎo)率，以檢測(cè)與移植物排斥相關(guān)的炎癥過程。這些生物傳感器能夠直接與腎臟表面接觸，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)移植物狀態(tài)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。這些傳感器可以檢測(cè)到排斥反應(yīng)的早期跡象，甚至在傳統(tǒng)生物標(biāo)志物如血清肌酐和BUN還處于正常范圍內(nèi)的情況下進(jìn)行檢測(cè)。這一技術(shù)有望提供更早的排斥反應(yīng)檢測(cè)和更好的移植物監(jiān)測(cè)，有助于改善腎臟移植的長(zhǎng)期成功率。相關(guān)論文以“Implantable bioelectronic systems for early detection of kidney transplant rejection”為題，發(fā)表在Science期刊上。第一作者是西北大學(xué)材料科學(xué)與工程系Surabhi R. Madhvapathy。

同期，巴黎醫(yī)院公共衛(wèi)生部巴黎薩克雷大學(xué)Mohamad Zaidan和匹茲堡大學(xué)斯塔爾茲移植研究所Fadi G. Lakkis合作，在Science期刊上發(fā)表了題目為“Tracking kidney transplant fitness”的評(píng)論，評(píng)論指出，這個(gè)系統(tǒng)通過監(jiān)測(cè)腎臟溫度和熱導(dǎo)率來提供對(duì)排斥反應(yīng)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，具有比傳統(tǒng)生物標(biāo)志物更高的靈敏度。然而，還需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證，以確保這一技術(shù)在臨床實(shí)踐中的有效性和安全性。如果成功應(yīng)用于人類患者，這一技術(shù)將為個(gè)體化的器官移植護(hù)理邁出重要一步。

監(jiān)測(cè)大鼠腎移植排斥

為了監(jiān)測(cè)大鼠腎移植排斥，研究人員選擇了大鼠腎移植模型，因?yàn)樗鼈兙哂辛己玫奶匦?，如高度可重?fù)性和成本效益。手術(shù)過程包括移除原有的兩個(gè)腎臟，然后將移植的腎臟通過血管吻合植入。生物電子系統(tǒng)被植入到移植腎臟后，完全位于腹腔內(nèi)，包括一個(gè)微型制造的、機(jī)械上可兼容的生物傳感器，直接安裝在腎臟表面，并通過細(xì)小的電線連接到植入在腹壁上的無(wú)線電子模塊上。 這個(gè)傳感器的設(shè)計(jì)允許它輕柔地與腎臟表面接觸，而不會(huì)對(duì)器官造成損傷。生物電子系統(tǒng)可以進(jìn)行實(shí)時(shí)連續(xù)的數(shù)據(jù)收集，而且能夠在自由活動(dòng)的動(dòng)物中穩(wěn)定運(yùn)行長(zhǎng)達(dá)2個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間。在對(duì)原始腎臟進(jìn)行腎臟溫度（Tkidney）和熱傳導(dǎo)（kkidney）測(cè)量時(shí)所觀察到的溫度和熱導(dǎo)率變化，這些數(shù)據(jù)將用作對(duì)移植排斥研究的基準(zhǔn)。

圖1 使用植入式生物電子系統(tǒng)監(jiān)測(cè)腎移植排斥

急性腎移植排斥的特征

在該研究中，研究人員采用了大鼠的腎移植模型來進(jìn)行急性腎移植排斥的特性研究。研究中使用了兩種不同的大鼠品系，其中，Lewis大鼠可以作為同種異體移植的供體和受體，或者利用August-Copenhagen-Irish（ACI）大鼠作為異種移植的供體，Lewis大鼠作為受體。同種異體移植模型類似于人類中的同卵雙胞胎，通常無(wú)需免疫抑制藥物，而異種移植則導(dǎo)致排斥。在無(wú)免疫抑制藥物的情況下，ACI到Lewis的異種移植的存活時(shí)間約為8天。對(duì)于同種異體移植，Tkidney在手術(shù)后的幾天內(nèi)會(huì)發(fā)生變化，然后在大約3天后出現(xiàn)循環(huán)的晝夜節(jié)律。而異種移植的Tkidney數(shù)據(jù)與同種異體移植的數(shù)據(jù)截然不同，Tkidney在大約3天后上升，然后在大約5到6天時(shí)急劇下降，這標(biāo)志著移植失敗。

圖2 腎移植急性排斥特性的研究

器官溫度提供了移植排斥的早期預(yù)警信號(hào)

為了研究器官溫度對(duì)移植排斥的早期預(yù)警，該研究側(cè)重于兩個(gè)不同的時(shí)間點(diǎn)：（i）t = 5到6天，也就是急劇下降的溫度下降期（稱為終點(diǎn)），和（ii）t = 3到4天，也就是溫度上升和下降的拐點(diǎn)和暫時(shí)性升降（即“bump”）期間（稱為中點(diǎn)）。同種異體移植數(shù)據(jù)用作對(duì)照。在終點(diǎn)，組織學(xué)檢查顯示同種移植的腎臟正常，而異種移植的腎臟則出現(xiàn)急性排斥的跡象。血液標(biāo)志物如BUN和肌酐水平對(duì)于同種移植而言在正常范圍內(nèi)，但在異種移植中升高。因此，這些因素在末期排斥的檢測(cè)中都起到了準(zhǔn)確的作用，得到了組織學(xué)驗(yàn)證。

圖3 腎臟溫度作為急性排斥的早期指標(biāo)

免疫抑制劑延遲移植排斥

為了模擬實(shí)際中的腎臟異體移植，其中患者未按照醫(yī)囑繼續(xù)免疫抑制藥物的用量，導(dǎo)致移植物排斥的延遲。在這些實(shí)驗(yàn)中，使用了一種名為FK506的免疫抑制劑，以1 mg/kg每天的劑量通過皮下植入的滲透泵給予接受異體移植的受體。研究同時(shí)記錄了Tkidney和kkidney，以及只測(cè)量Tkidney的一些簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與同種移植相比，接受FK506治療的異體移植顯示出明顯不同的Tkidney模式。在FK506治療的異體移植中，Tkidney在手術(shù)恢復(fù)期后（t = 0到2天）保持穩(wěn)定，然后在t = 8到9天之間出現(xiàn)了一個(gè)拐點(diǎn)，接著逐漸上升到t = 14天達(dá)到峰值，然后迅速下降，最終在t = 22天急劇下降。

與此同時(shí)，同種移植的Tkidney則表現(xiàn)出更加平穩(wěn)的模式。在終點(diǎn)（t = 27天）進(jìn)行的腎臟組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，接受FK506治療的異體移植出現(xiàn)了急性排斥的病理特征，而同種移植的腎臟正常。 這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了Tkidney的連續(xù)監(jiān)測(cè)在檢測(cè)急性排斥的早期階段可能比血液標(biāo)志物或行為模式更具潛力。此外，這些特征在Tkidney中與體內(nèi)感染性休克或腎臟缺血再灌注損傷等情況下的體溫模式不同?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)為通過Tkidney監(jiān)測(cè)提前檢測(cè)腎移植排斥提供了有希望的方法，特別是在患者出現(xiàn)腎功能喪失的跡象之前。這些特征有望幫助醫(yī)生更早地采取治療措施，從而提高腎移植的成功率。

圖4 免疫抑制劑停藥后的延遲排斥

急性排斥的早期指示

實(shí)驗(yàn)中觀察到接受藥物治療的異體移植腎在溫度上表現(xiàn)出明顯的特征，包括在某一時(shí)間段內(nèi)的溫度升高（T14 – T10）和溫度下降（T20 – T14）。這些特征在統(tǒng)計(jì)上與同種移植相比具有顯著性，表現(xiàn)為溫度升高約0.15°C（P = 0.0353）和溫度下降約-0.3°C（P = 0.0184），但相對(duì)于未接受藥物治療的異體移植（約0.6°C）則較為顯著。 需要注意的是，血液標(biāo)志物直到t ≥ 27天才能夠檢測(cè)到排斥反應(yīng)，而排斥反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間要早得多，通常發(fā)生在t = 10到14天，這也得到了組織學(xué)檢查的證實(shí)。

此外，對(duì)Tkidney進(jìn)行的傅立葉變換分析發(fā)現(xiàn)，在接受藥物治療的異體移植中，存在強(qiáng)烈的超日周期（f > 1/day，具體來說是f = 2/day）節(jié)律，而同種移植則沒有這種明顯的節(jié)律。這種超日周期在t = 7到21天之間表現(xiàn)出來，與藥物停用后的時(shí)期、拐點(diǎn)以及“減弱”的溫度峰值相吻合。此外，半日和晝夜節(jié)律振幅比值的統(tǒng)計(jì)顯著性差異也表明了這種超日周期的存在。 最后，研究結(jié)果比較了Tkidney和肌酐/尿素氮（BUN）等血液標(biāo)志物在早期排斥跡象檢測(cè)方面的效果。結(jié)果顯示，血液標(biāo)志物在t = 14天時(shí)的準(zhǔn)確性和真正陽(yáng)性率（TPR）都較低，幾乎無(wú)法檢測(cè)到早期排斥。而Tkidney中的特征，如溫度峰值（bump）和半日超日周期，可以更準(zhǔn)確地識(shí)別早期排斥跡象，具有較高的準(zhǔn)確性和TPR。

圖5 腎移植監(jiān)測(cè) 綜上所述，該研究基于大鼠移植模型，建立了通過監(jiān)測(cè)腎臟溫度（Tkidney）和熱導(dǎo)率（kkidney）的生物物理測(cè)量技術(shù)，用于檢測(cè)亞臨床急性排斥反應(yīng)。相對(duì)于侵入性的活檢方法，這些生物傳感器提供了有關(guān)手術(shù)恢復(fù)、藥物影響、晝夜節(jié)律、運(yùn)動(dòng)/活動(dòng)和移植排斥的密集、實(shí)時(shí)和長(zhǎng)期的信息。 未來需要進(jìn)一步研究，包括在更大動(dòng)物模型中的實(shí)驗(yàn)以確保安全性和功能，以及評(píng)估系統(tǒng)是否能夠區(qū)分排斥的類型以及是否適用于檢測(cè)邊緣變化。此外，還需要考慮植入設(shè)備可能引起的異物反應(yīng)和其他挑戰(zhàn)。然而，將連續(xù)監(jiān)測(cè)集成到臨床實(shí)踐中，有望成為個(gè)性化器官移植護(hù)理的重要一步。

審核編輯：劉清