分子晶體的物理化學性質(zhì)取決于其晶型，如溶解性、穩(wěn)定性、可壓縮性、熔融行為和生物利用度。最近，由于精確和廉價的自由能計算的發(fā)展，硅晶體的晶型選擇更接近于實現(xiàn)。

基于此，德國前衛(wèi)材料模擬公司（AMS）Dzmitry Firaha、Yifei Michelle Liu和Marcus A. Neumann等人通過提高自由能計算的準確性，構(gòu)建可靠的固-固自由能差異的實驗基準，量化計算的自由能的統(tǒng)計誤差，并將不同化學計量的水合物晶體結(jié)構(gòu)和無水水合物晶體結(jié)構(gòu)放在相同的能量圖上，定義的誤差線，作為溫度和相對濕度的函數(shù)，重新定義了現(xiàn)有技術。對于工業(yè)相關化合物，計算出的自由能的標準誤差為1–2?kJ?mol?1，并且將具有不同水合物化學計量的晶體結(jié)構(gòu)放置在同一能量景觀上的方法可以擴展到其他多組分系統(tǒng)，包括溶劑化物。這些貢獻縮小了實驗者的需求與現(xiàn)代計算工具的能力之間的差距，將晶體結(jié)構(gòu)預測轉(zhuǎn)變?yōu)楦煽亢涂刹僮鞯某绦?，可以與實驗證據(jù)結(jié)合使用來指導晶體形態(tài)選擇和建立控制。

復合自由能計算

本工作的自由能計算方法TRHu(ST)23（帶有標準偏差的溫度和相對濕度相關自由能計算的縮寫）結(jié)合了復合 PBE0+MBD+Fvib方法（其中PBE0是由具有 25%Hartree-Fock交換能的Perdew–Burke-Ernzerhof(PBE)泛函組成的混合泛函，MBD是多體色散能，F(xiàn)vib是有限溫度下聲子的自由能）以及附加的單分子校正，并通過混合力場和從頭計算來減少聲子計算的CPU時間要求。

圖1 相變時水化學勢的計算值與參考壓力相關部分的比較

自由能基準

作者從文獻以及學術界和工業(yè)界的幾位實驗貢獻者那里收集了化學多樣性和工業(yè)相關化合物組的完整數(shù)據(jù)。除了從溶解度比中獲得的12個自由能差異外，還使用了4個多晶型之間的可逆(對映體)相變和21個作為相對濕度函數(shù)的可逆水合物-無水水合物相變來確定自由能差異。在將兩個晶型的穩(wěn)定域分開的相變溫度下，自由能按定義相等。因此，每一次可逆相變的實驗觀測都構(gòu)成了自由能差為零的測量。

圖2 案例分子的二維圖

可轉(zhuǎn)移誤差估計

為了對化合物進行定量的風險評估，有必要用一組小的參數(shù)來表達實驗和計算的自由能差之間的偏差，這些參數(shù)可以將觀察到的誤差外推到不屬于基準的化合物中，考慮到分子大小和化學變異性。根據(jù)化合物中非水分子的能量誤差的標準偏差和每個原子的能量誤差的標準偏差，對觀察到的能量差異進行了合理化處。

圖3 形成了水合物和非水合物的自由能景觀

藥學案例研究

作者提出了兩個藥物案例研究（radiprodil和upadacitinib），證實了本工作提出方法的預測能力，該方法具有CSP結(jié)果的新標準圖形表示，并具有定義的誤差線，作為溫度和相對濕度的函數(shù)。實驗的無水物、一水物和二水物形式對應于每個各自化學計量的最穩(wěn)定的預測晶體結(jié)構(gòu)，證明了復合能量計算方法的準確性。對于Upadacitinib，作者觀察并構(gòu)建了作為熱力學變量的函數(shù)的最穩(wěn)定形式的固-固相圖。

圖4 相對自由能隨溫度的變化曲線

對晶型選擇的影響

上述兩個案例研究都是良好控制的多晶型系統(tǒng)的例子，其中在特定溫度和相對濕度下各自穩(wěn)定的晶型已通過實驗制備。研究表明對于處于后期藥物開發(fā)階段的約30%的化合物來說，最穩(wěn)定的晶型不容易結(jié)晶?，F(xiàn)代晶體能量圖景揭示了這些缺失的形式，并且利用相對能量差和計算誤差，可以評估一個更穩(wěn)定的預測形式在真實世界中實際上更穩(wěn)定的風險。

圖5 計算的III型（無水物）、I型（半水合物）和預測的1級水合物自由能與相對濕度曲線

精度的嚴格量化

通過誤差線代表正態(tài)分布下的標準差，高斯統(tǒng)計使得預測的可靠性可以量化。作者發(fā)現(xiàn)水分子每個原子在0.379?kJ?mol?1處的誤差大約是非水原子在0.191?kJ?mol?1處的誤差的兩倍，代表了實際計算誤差的上限。如果有更多的數(shù)據(jù)支持，目前的工作可以擴展到所有相關的結(jié)晶溶劑，并且可以確定與原子種類相關的原子誤差，從而能夠更精細地描述計算誤差。

圖6 Upadacitinib預測相圖