分子晶體的物理化學(xué)性質(zhì)取決于其晶型，如溶解性、穩(wěn)定性、可壓縮性、熔融行為和生物利用度。最近，由于精確和廉價的自由能計算的發(fā)展，硅晶體的晶型選擇更接近于實現(xiàn)。

基于此，德國前衛(wèi)材料模擬公司（AMS）Dzmitry Firaha、Yifei Michelle Liu和Marcus A. Neumann等人通過提高自由能計算的準(zhǔn)確性，構(gòu)建可靠的固-固自由能差異的實驗基準(zhǔn)，量化計算的自由能的統(tǒng)計誤差，并將不同化學(xué)計量的水合物晶體結(jié)構(gòu)和無水水合物晶體結(jié)構(gòu)放在相同的能量圖上，定義的誤差線，作為溫度和相對濕度的函數(shù)，重新定義了現(xiàn)有技術(shù)。對于工業(yè)相關(guān)化合物，計算出的自由能的標(biāo)準(zhǔn)誤差為1–2?kJ?mol?1，并且將具有不同水合物化學(xué)計量的晶體結(jié)構(gòu)放置在同一能量景觀上的方法可以擴(kuò)展到其他多組分系統(tǒng)，包括溶劑化物。這些貢獻(xiàn)縮小了實驗者的需求與現(xiàn)代計算工具的能力之間的差距，將晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測轉(zhuǎn)變?yōu)楦煽亢涂刹僮鞯某绦?，可以與實驗證據(jù)結(jié)合使用來指導(dǎo)晶體形態(tài)選擇和建立控制。

復(fù)合自由能計算

本工作的自由能計算方法TRHu(ST)23（帶有標(biāo)準(zhǔn)偏差的溫度和相對濕度相關(guān)自由能計算的縮寫）結(jié)合了復(fù)合 PBE0+MBD+Fvib方法（其中PBE0是由具有 25%Hartree-Fock交換能的Perdew–Burke-Ernzerhof(PBE)泛函組成的混合泛函，MBD是多體色散能，F(xiàn)vib是有限溫度下聲子的自由能）以及附加的單分子校正，并通過混合力場和從頭計算來減少聲子計算的CPU時間要求。

圖1 相變時水化學(xué)勢的計算值與參考壓力相關(guān)部分的比較

自由能基準(zhǔn)

作者從文獻(xiàn)以及學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的幾位實驗貢獻(xiàn)者那里收集了化學(xué)多樣性和工業(yè)相關(guān)化合物組的完整數(shù)據(jù)。除了從溶解度比中獲得的12個自由能差異外，還使用了4個多晶型之間的可逆(對映體)相變和21個作為相對濕度函數(shù)的可逆水合物-無水水合物相變來確定自由能差異。在將兩個晶型的穩(wěn)定域分開的相變溫度下，自由能按定義相等。因此，每一次可逆相變的實驗觀測都構(gòu)成了自由能差為零的測量。

圖2 案例分子的二維圖

可轉(zhuǎn)移誤差估計

為了對化合物進(jìn)行定量的風(fēng)險評估，有必要用一組小的參數(shù)來表達(dá)實驗和計算的自由能差之間的偏差，這些參數(shù)可以將觀察到的誤差外推到不屬于基準(zhǔn)的化合物中，考慮到分子大小和化學(xué)變異性。根據(jù)化合物中非水分子的能量誤差的標(biāo)準(zhǔn)偏差和每個原子的能量誤差的標(biāo)準(zhǔn)偏差，對觀察到的能量差異進(jìn)行了合理化處。

圖3 形成了水合物和非水合物的自由能景觀

藥學(xué)案例研究

作者提出了兩個藥物案例研究（radiprodil和upadacitinib），證實了本工作提出方法的預(yù)測能力，該方法具有CSP結(jié)果的新標(biāo)準(zhǔn)圖形表示，并具有定義的誤差線，作為溫度和相對濕度的函數(shù)。實驗的無水物、一水物和二水物形式對應(yīng)于每個各自化學(xué)計量的最穩(wěn)定的預(yù)測晶體結(jié)構(gòu)，證明了復(fù)合能量計算方法的準(zhǔn)確性。對于Upadacitinib，作者觀察并構(gòu)建了作為熱力學(xué)變量的函數(shù)的最穩(wěn)定形式的固-固相圖。

圖4 相對自由能隨溫度的變化曲線

對晶型選擇的影響

上述兩個案例研究都是良好控制的多晶型系統(tǒng)的例子，其中在特定溫度和相對濕度下各自穩(wěn)定的晶型已通過實驗制備。研究表明對于處于后期藥物開發(fā)階段的約30%的化合物來說，最穩(wěn)定的晶型不容易結(jié)晶?，F(xiàn)代晶體能量圖景揭示了這些缺失的形式，并且利用相對能量差和計算誤差，可以評估一個更穩(wěn)定的預(yù)測形式在真實世界中實際上更穩(wěn)定的風(fēng)險。

圖5 計算的III型（無水物）、I型（半水合物）和預(yù)測的1級水合物自由能與相對濕度曲線

精度的嚴(yán)格量化

通過誤差線代表正態(tài)分布下的標(biāo)準(zhǔn)差，高斯統(tǒng)計使得預(yù)測的可靠性可以量化。作者發(fā)現(xiàn)水分子每個原子在0.379?kJ?mol?1處的誤差大約是非水原子在0.191?kJ?mol?1處的誤差的兩倍，代表了實際計算誤差的上限。如果有更多的數(shù)據(jù)支持，目前的工作可以擴(kuò)展到所有相關(guān)的結(jié)晶溶劑，并且可以確定與原子種類相關(guān)的原子誤差，從而能夠更精細(xì)地描述計算誤差。

圖6 Upadacitinib預(yù)測相圖