輕度認(rèn)知障礙（MCI）是癡呆前期的關(guān)鍵階段，抑郁癥狀作為MCI常見共病，可使癡呆轉(zhuǎn)化風(fēng)險增加2.3倍。全球約15.5%的老年人患有輕度認(rèn)知障礙（MCI），其中23.8%將進展為阿爾茨海默?。?/strong>AD）。目前膽堿酯酶抑制劑等藥物治療存在療效有限、副作用明顯等問題，而單克隆抗體類藥物成本高昂（年治療費用約5.6萬美元），臨床亟需安全有效的替代療法。經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）融合中醫(yī)耳穴理論與現(xiàn)代神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，通過耳甲部迷走神經(jīng)分支刺激實現(xiàn)無創(chuàng)干預(yù)。

HUIYING

認(rèn)知障礙的神經(jīng)生理基礎(chǔ)

認(rèn)知障礙的典型分子病理解釋就是：Aβ形成斑塊，tau蛋白形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，共同危害神經(jīng)元健康。

神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)

認(rèn)知障礙的核心神經(jīng)生理機制涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的失衡：

去甲腎上腺素（NE）系統(tǒng)：藍斑核（LC）是NE的主要合成來源，其退化與阿爾茨海默?。?/span>AD）早期病理密切相關(guān)。LC神經(jīng)元減少導(dǎo)致NE釋放不足，影響記憶鞏固、注意力調(diào)控和突觸可塑性。在AD患者中，LC的tau蛋白沉積早于其他腦區(qū)，加速認(rèn)知衰退。

tau 蛋白病變的腦區(qū)擴散及神經(jīng)元間傳播過程圖

乙酰膽堿（ACh）系統(tǒng)：基底前腦的基底核（nbM）是膽堿能神經(jīng)元的主要集群，其退化導(dǎo)致海馬體和皮層ACh水平下降，直接損害記憶編碼和執(zhí)行功能。AD患者的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）活性降低。

GABA能系統(tǒng)：抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的失衡可能導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過度興奮或抑制不足。老年人群中，前額葉GABA水平下降與工作記憶衰退相關(guān)。

大腦中導(dǎo)致GABA能系統(tǒng)功能異常的機制

神經(jīng)炎癥與免疫機制

慢性神經(jīng)炎癥是認(rèn)知障礙的重要驅(qū)動因素：

小膠質(zhì)細(xì)胞激活：在AD和血管性癡呆（VD）中，小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活釋放促炎因子（如TNF-α、IL-1β），導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和突觸丟失。動物模型中，脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的炎癥可顯著損害海馬依賴性記憶。

AD中神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞的交流

膽堿能抗炎通路（CAIP）：迷走神經(jīng)通過激活α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAChR）抑制外周和中樞炎癥反應(yīng)。AD模型大鼠中，tVNS上調(diào)α7nAChR表達，減少海馬IL-1β水平。

腦區(qū)功能連接異常

海馬體萎縮：AD患者海馬體積減少與情景記憶衰退直接相關(guān)。MRI研究顯示，早期AD患者的海馬激活減弱。

默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）失調(diào)：DMN（包括內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回）在靜息態(tài)下活性異常升高或降低，與AD和輕度認(rèn)知障礙（MCI）的病理進展相關(guān)。

顳極與內(nèi)側(cè)眶額回：顳極負(fù)責(zé)語義記憶和社會情感整合，其功能異常常見于MCI伴抑郁患者。

整合的多項認(rèn)知功能以及對應(yīng)的腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路

HUIYING

taVNS緩解認(rèn)知障礙的機制

神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)

taVNS通過迷走神經(jīng)-腦干-皮層通路調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放：

NE釋放增強：刺激耳甲艇激活孤束核（NTS）和LC，提升NE水平。fMRI研究顯示，taVNS后LC的信號顯著增強。NE通過β-腎上腺素受體增強前額葉突觸可塑性。

ACh通路激活：taVNS通過NTS間接刺激的膽堿能神經(jīng)元，提高海馬ChAT活性。AD模型大鼠中，taVNS減少β-淀粉樣蛋白沉積，改善空間記憶。

GABA能平衡：taVNS增強脊髓三叉神經(jīng)核的GABA釋放，抑制杏仁核過度反應(yīng)，緩解焦慮相關(guān)認(rèn)知障礙。

抗炎與神經(jīng)保護

抑制促炎因子：taVNS通過迷走神經(jīng)-脾臟軸減少外周TNF-α和IL-6水平。在LPS誘導(dǎo)的炎癥模型中，taVNS顯著降低海馬TNF-α濃度。

調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞表型：taVNS促進小膠質(zhì)細(xì)胞從促炎表型（M1）向抗炎表型（M2）轉(zhuǎn)化。AD小鼠模型中，taVNS減少CD68（M1標(biāo)志物）表達，延長神經(jīng)元存活。

taVNS 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)

腦網(wǎng)絡(luò)功能重塑

增強DMN連接：taVNS干預(yù)后，MCI患者內(nèi)側(cè)前額葉與后扣帶回的功能連接增強，靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)協(xié)調(diào)性改善。

顳極與內(nèi)側(cè)眶額回激活：個案fMRI顯示，taVNS治療后右側(cè)顳極的ALFF（低頻振幅）和ReHo（局部一致性）值升高。

HUIYING

臨床實驗研究驗證

隨機雙盲對照試驗

Wang等（2022）對52例MCI患者進行24周隨機雙盲試驗：

干預(yù)組（taVNS）：刺激耳甲區(qū)心（CO15）、腎（CO10）穴，使用20/100 Hz疏密波，強度0.6–1.0 mA，每日2次，每次30分鐘。

對照組（假刺激）：刺激耳舟區(qū)肘（SF3）、肩（SF4.5）穴，參數(shù)相同。

結(jié)果：taVNS組MoCA-B總分顯著提高（p=0.033），AVLT-H的NS（即時回憶）和N7（延遲回憶）評分均顯著增加（p<0.001）。

蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA-B）（a）、聽覺言語學(xué)習(xí)測驗（AVLT）（b）測驗評分

taVNS組在多個認(rèn)知和睡眠相關(guān)指標(biāo)上有顯著改善，如聽覺言語學(xué)習(xí)測驗部分指標(biāo)、波士頓命名測試、睡眠質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)、功能活動問卷等。taVNS組1例鼓膜穿孔史患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，停藥1周后恢復(fù)，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

多模態(tài)腦成像研究

通過fMRI發(fā)現(xiàn)：

taVNS治療后，MCI患者左側(cè)前扣帶-右側(cè)扣帶功能連接（FC）增強（p<0.05）。

顳極與內(nèi)側(cè)眶額回的ALFF值升高，與執(zhí)行功能改善相關(guān)（p=0.016）。

taVNS治療前后的腦功能活動變化

治療后患者認(rèn)知功能和情緒顯著改善，右側(cè)顳極上部、左側(cè)額葉眶內(nèi)側(cè)腦功能活動增強，這些腦區(qū)與認(rèn)知和情緒相關(guān)。

HUIYING

具體治療參數(shù)

刺激部位：耳甲區(qū)心（CO15）、腎（CO10），位于迷走神經(jīng)耳支分布區(qū)。

刺激參數(shù)：

頻率：20 Hz（10 s）與100 Hz（50 s）交替的疏密波。

強度：0.6–1.0 mA，根據(jù)個體耐受性調(diào)整。

時長：每日2次，每次30分鐘，每周5天，持續(xù)24周。

HUIYING

回映產(chǎn)品

經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）

本產(chǎn)品采用經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）技術(shù)，通過非侵入性電刺激耳甲腔及耳甲艇的迷走神經(jīng)分支，精準(zhǔn)調(diào)控耳部迷走神經(jīng)分支（耳甲腔CO10、耳甲艇CO15等穴位）；具有多種刺激模式、信號調(diào)節(jié)范圍大，直接作用于神經(jīng)生理機制，可適用于睡眠障礙、焦慮癥狀、認(rèn)知障礙、乏力、食欲減退、偏頭痛、以及癲癇等多種疾病的輔助治療。

經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）

回映自研經(jīng)耳迷走神經(jīng)電刺激耳甲電極

基本參數(shù)

刺激強度：0 - 30mA;

刺激頻率：1 - 200Hz;

刺激脈寬：100 - 1000us;

刺激維持ON狀態(tài)：1 - 500s;

刺激間歇OFF狀態(tài)：1 - 500s;

淡入淡出時間：0 - 10s.