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MDD 抑郁機(jī)理與呼吸門控 taVNS 的作用機(jī)制

重度抑郁癥（MDD）與壓力反應(yīng)神經(jīng)回路的異常密切相關(guān)，包括下丘腦（HYPO）、杏仁核（AMYG）、前扣帶回皮層（ACC）、前額葉皮層（vmPFC、OFC、DLPFC）等腦區(qū)的功能與結(jié)構(gòu)改變，這些區(qū)域在情緒調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)和自主神經(jīng)調(diào)控中起關(guān)鍵作用。女性因性激素影響更易出現(xiàn)該回路的失調(diào)。呼吸門控經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（RAVANS）通過在外耳道（cymba concha）施加電刺激，靶向迷走神經(jīng)耳支（ABVN），并利用呼吸節(jié)律（呼氣期）增強(qiáng)對(duì)孤束核（NTS）的調(diào)控，進(jìn)而上行調(diào)節(jié)藍(lán)斑核（LC）、背側(cè)縫核（DRN）等單胺能核團(tuán)，最終抑制前額葉-邊緣系統(tǒng)的過度激活，恢復(fù)對(duì)負(fù)面情緒和應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)能力，從而緩解抑郁和焦慮癥狀（圖1）。

圖1 重度抑郁癥（MDD）與壓力反應(yīng)神經(jīng)回路關(guān)聯(lián)示意圖

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為什么呼氣期進(jìn)行經(jīng)耳迷走刺激taVNS更有效

呼氣期進(jìn)行經(jīng)耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）更有效，核心在于呼吸與自主神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)律性耦合。吸氣期會(huì)自然抑制副交感神經(jīng)（以迷走神經(jīng)為主）并激活交感神經(jīng)，為身體應(yīng)對(duì)行動(dòng)做準(zhǔn)備；而呼氣期則自然激活迷走神經(jīng)并抑制交感神經(jīng)，促進(jìn)身體進(jìn)入“休息與消化”的放松狀態(tài)。因此，在呼氣期施加電刺激是“順勢而為”，此時(shí)迷走神經(jīng)興奮性更高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也處于更易處理其傳入信號(hào)的準(zhǔn)備狀態(tài)。外部刺激與內(nèi)在生理節(jié)律同步共振，能顯著增強(qiáng)刺激的傳入效率和調(diào)控效果（圖2）。

圖2 呼氣門控迷走e-RAVANS刺激協(xié)議示意圖

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臨床研究

研究方法：（圖3）

采用交叉設(shè)計(jì)（crossover），20名處于抑郁發(fā)作期的復(fù)發(fā)性MDD女性患者，在濾泡期接受兩次fMRI掃描，隨機(jī)接受呼氣門控（e-RAVANS） 或吸氣門控（i-RAVANS） 刺激。

每次掃描前后進(jìn)行視覺壓力任務(wù)（IAPS圖像），評(píng)估腦活動(dòng)（BOLD）與功能連接性變化。

使用BDI-II和STAI量表評(píng)估抑郁和焦慮癥狀的變化。

圖3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)流程圖

研究結(jié)果：

e-RAVANS呼氣門控相比i-RAVANS吸氣門控顯著激活了 sgACC、OFC、vmPFC（圖4），并增強(qiáng)了NTS與LC、vmPFC之間的功能連接（圖5）。

圖4 呼吸門控迷走e-RAVANS對(duì)腦激活的影響

圖5 呼氣門控迷走e-RAVANS對(duì)功能連接的影響

這些腦區(qū)活動(dòng)的增強(qiáng)與抑郁（BDI）和焦慮（STAI）癥狀的急性減輕顯著相關(guān)。

35% 的患者在 e-RAVANS 后BDI評(píng)分下降超過30%，而 i-RAVANS 僅有11.1%。

總結(jié)

本研究首次證明呼氣門控RAVANS能急性調(diào)節(jié)MDD患者的應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并伴隨抑郁和焦慮癥狀的快速緩解。其機(jī)制可能通過增強(qiáng)腦干-前額葉通路的功能連接，抑制過度應(yīng)激反應(yīng)，從而發(fā)揮抗抑郁和抗焦慮作用。呼吸節(jié)律的引入優(yōu)化了taVNS的神經(jīng)調(diào)節(jié)效果，為MDD提供了一種非侵入性、急性起效的新型治療策略。