ALS是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其核心病理機(jī)制是上層及下層運動神經(jīng)元的選擇性死亡，導(dǎo)致肌肉無力、萎縮和癱瘓。該疾病涉及多種分子機(jī)制，包括谷氨酸介導(dǎo)的興奮毒性、蛋白質(zhì)異常聚集、線粒體功能障礙和軸突運輸受損。這些改變共同導(dǎo)致了大腦皮層興奮與抑制回路的失衡，表現(xiàn)為經(jīng)顱磁刺激（TMS）測量中的短間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制（SICI，一種GABA能介導(dǎo)的抑制過程）減弱和皮質(zhì)內(nèi)易化（ICF，一種谷氨酸能介導(dǎo)的興奮過程）增強(qiáng)，即“皮質(zhì)超興奮性”。如圖1B的計算機(jī)模擬圖所示，電流密度在運動皮層、腦干和頸脊髓區(qū)域均有顯著分布，這直觀地反映了ALS的病理不僅局限于運動皮層，而是貫穿了整個皮質(zhì)-脊髓運動通路，為該研究同時刺激皮層和脊髓提供了理論依據(jù)。

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皮質(zhì)-脊髓tDCS與傳統(tǒng)及高精度tDCS的區(qū)別

皮質(zhì)-脊髓tDCS在系統(tǒng)架構(gòu)上與傳統(tǒng)tDCS及高精度tDCS有顯著區(qū)別。其關(guān)鍵點在于采用了一個多靶點刺激模式：使用兩個陽極電極分別放置在雙側(cè)初級運動皮層（對應(yīng)腦電10-20系統(tǒng)的C3和C4位置），同時將一個陰極電極放置在頸段脊髓（C7棘突上方）以靶向脊髓運動神經(jīng)元。圖1B的電流密度模擬圖清晰地展示了該架構(gòu)的優(yōu)勢：電流從雙側(cè)皮層發(fā)出，有效地穿過大腦，并沿著皮質(zhì)脊髓束匯聚于腦干和頸脊髓區(qū)域。相比之下，傳統(tǒng)tDCS通常僅刺激單側(cè)運動皮層，無法覆蓋脊髓通路；而高精度tDCS雖能聚焦于特定皮層區(qū)域，但刺激范圍較窄。因此，皮質(zhì)-脊髓tDCS的核心優(yōu)勢在于其能夠同步調(diào)節(jié)皮層和脊髓兩個層面的神經(jīng)活動，更全面地針對ALS中廣泛受損的運動通路進(jìn)行干預(yù)。

圖1 研究設(shè)計與刺激靶點計算模型圖

圖1是理解整個研究的基石。圖1A (Study Design)：以時間軸形式清晰展示了復(fù)雜的試驗設(shè)計。它標(biāo)明了從基線(T0)到48周(T6)的所有時間點，包括隨機(jī)雙盲階段（Group 1接受假刺激，Group 2接受真實刺激）和后續(xù)的開放標(biāo)簽階段（兩組均接受真實刺激）。這張圖是解讀所有后續(xù)結(jié)果時間線的鑰匙。圖1B (Computer Simulation of Current Density Distribution)：通過計算模型（有限元分析）直觀展示了皮質(zhì)-脊髓tDCS的電流在人體內(nèi)的分布情況。圖1B顯示，電流成功地從放置在頭皮C3/C4區(qū)的陽極發(fā)出，穿過大腦運動皮層，并匯聚于放置在頸部C7區(qū)的陰極，有效覆蓋了大腦運動皮層、腦干和頸脊髓這一與ALS病理密切相關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)通路。這為該刺激方法的生物物理學(xué)合理性提供了強(qiáng)有力的支持。

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皮質(zhì)-脊髓tDCS在ALS中的作用機(jī)理

皮質(zhì)-脊髓tDCS治療ALS的潛在機(jī)理在于通過電刺激調(diào)節(jié)失衡的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和增強(qiáng)神經(jīng)可塑性。具體而言，施加在雙側(cè)運動皮層的陽極刺激旨在提高皮層的興奮性，可能通過調(diào)節(jié)GABA能和谷氨酸能神經(jīng)傳遞，來糾正ALS中存在的SICI減弱和ICF增強(qiáng)的異常狀態(tài)。同時，施加在脊髓的陰極刺激則可能調(diào)節(jié)脊髓前角運動神經(jīng)元的興奮性。如圖4的結(jié)果所示，接受真實刺激的患者組，其SICI和ICF值得到了顯著改善并趨近于正?；@為tDCS能夠恢復(fù)皮質(zhì)內(nèi)連接的平衡提供了直接證據(jù)。圖1B的電流模擬進(jìn)一步從物理學(xué)角度證實，所施加的電流能夠有效覆蓋這些關(guān)鍵的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，從而在解剖學(xué)上支持了其發(fā)揮上述生理學(xué)效應(yīng)的可能性。

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臨床研究：方法與結(jié)果

研究方法：

本研究采用了一項嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)、雙盲、假刺激對照試驗設(shè)計，并后續(xù)接續(xù)了開放標(biāo)簽階段。共納入31名ALS患者，隨機(jī)分為兩組：

Group 1 (假/真實 tDCS)：在初始階段（T0）接受為期2周（每周5天）的假刺激，在24周（T3）后接受為期2周的開放標(biāo)簽真實刺激。

Group 2 (真實/真實 tDCS)：在初始階段和24周后均接受相同的真實皮質(zhì)-脊髓tDCS治療。 評估時間點覆蓋基線（T0）、治療后（T1）、8周（T2）、24周（T3）、再次治療后（T4）、32周（T5）和48周（T6）。主要終點為肌力（MRC評分）變化，次要終點包括ALSFRS-R、生活質(zhì)量（ALSAQ-40, EQ-5D-5L）、照顧者負(fù)擔(dān)（CBI）及TMS參數(shù)（SICI, ICF），探索性終點包括血清NfL水平和生存率。

圖2 受試者流程圖

圖2：這是一張標(biāo)準(zhǔn)的CONSORT流程圖。它清晰地描述了從招募、隨機(jī)化到完成隨訪或中途退出的全部受試者流向。圖2中顯示，初始納入31名患者，隨機(jī)分為兩組（Group 1: 15人， Group 2: 16人），并詳細(xì)列出了在整個48周研究期間，每組因病情惡化、呼吸衰竭等原因脫落的患者數(shù)量（Group 1脫落6人，Group 2脫落9人）。這張圖是評估研究質(zhì)量和結(jié)果可靠性的重要依據(jù)，顯示了研究過程中存在較高的脫落率，這是在解讀結(jié)果時需要考慮的一個局限性。展示了研究的受試者旅程與數(shù)據(jù)完整性。

研究結(jié)果：

臨床效果顯著：如圖3A所示，在主要終點肌力（MRC）上，Group 2（真實/真實）在整個研究期間表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，其肌力下降速度遠(yuǎn)慢于Group 1（假/真實），尤其是在開放標(biāo)簽階段前。圖3B和3C顯示，在生活質(zhì)量（ALSAQ-40）和照顧者負(fù)擔(dān)（CBI）方面，真實tDCS也帶來了顯著改善。

圖3 臨床結(jié)局指標(biāo)變化趨勢圖

Delta MRC反映了患者全身肌肉力量的客觀變化。該值為正代表肌力增強(qiáng)，為負(fù)代表肌力衰退。如圖3A所示，接受真實經(jīng)皮-脊髓tDCS治療的患者組，其肌力下降速度顯著慢于對照組。這表明該療法能有效延緩ALS導(dǎo)致的肌力衰退，在疾病進(jìn)程中維持了更佳的運動功能。Delta ALSAQ-40衡量了患者主觀生活質(zhì)量的改變。請注意其評分方向與肌力相反：分?jǐn)?shù)降低代表生活質(zhì)量改善，升高則代表惡化。圖3B清晰顯示，真實治療組的生活質(zhì)量評分顯著優(yōu)于對照組，證明經(jīng)皮-脊髓tDCS不僅能改善身體功能，更能直接提升患者的日常生活體驗和幸福感。Delta CBI評估了疾病對家庭成員（照顧者）造成的負(fù)擔(dān)變化。分?jǐn)?shù)降低意味著負(fù)擔(dān)減輕。圖3C是極具說服力的證據(jù)：真實治療顯著減輕了照顧者的壓力，而對照組的負(fù)擔(dān)則在持續(xù)加重。這體現(xiàn)了經(jīng)皮-脊髓tDCS的療效超越了患者個體，能惠及整個家庭系統(tǒng)，具有重要的社會與家庭意義。

神經(jīng)生理學(xué)改善：圖4清晰地展示了TMS測量的結(jié)果。對于SICI和ICF，真實經(jīng)皮-脊髓tDCS組（Group 2）在每次治療后都出現(xiàn)了指標(biāo)的正常化趨向（SICI值升高，ICF值降低），表明皮質(zhì)興奮性失衡得到糾正，這與臨床改善相互印證。

圖4： 神經(jīng)生理學(xué)指標(biāo)變化趨勢圖

圖4揭示了經(jīng)皮-脊髓tDCS可能的作用機(jī)制。圖4A(Delta SICI) 和圖4B(Delta ICF)：分別展示了短間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制和皮質(zhì)內(nèi)易化的變化。在ALS患者中，通常存在SICI降低（抑制不足）和ICF升高（易化過度），即“皮質(zhì)超興奮性”。圖4中顯示，每次經(jīng)皮-脊髓真實tDCS治療后，真實/真實刺激組（Group 2）的SICI值趨向于升高（抑制功能增強(qiáng)），ICF值趨向于降低（易化功能減弱），表明經(jīng)皮-脊髓tDCS有效地調(diào)節(jié)了皮質(zhì)興奮性的失衡，使其向正?；较蚧謴?fù)。從神經(jīng)生理學(xué)層面揭示了經(jīng)皮-脊髓tDCS的潛在作用機(jī)制。

生物標(biāo)志物變化：圖5顯示，盡管在初始階段不顯著，但在整個長達(dá)48周的觀察期內(nèi)，血清NfL（神經(jīng)軸突損傷的標(biāo)志物）水平在治療組呈現(xiàn)出更具積極意義的趨勢，提示tDCS可能具有減緩神經(jīng)退行進(jìn)程的潛力。

圖5： 血清神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平變化圖

圖5展示了血液生物標(biāo)志物——血清神經(jīng)絲輕鏈的水平隨時間的變化。NfL是神經(jīng)軸突損傷的標(biāo)志物，其水平越高表明神經(jīng)退行性病變越活躍。圖5中曲線顯示，在整個研究期間，接受兩次真實刺激的Group 2，其NfL水平呈現(xiàn)出更優(yōu)的控制趨勢。這一發(fā)現(xiàn)提示，經(jīng)皮-脊髓tDCS不僅改善了癥狀，可能還具有減緩神經(jīng)軸突損傷的神經(jīng)保護(hù)潛力。

生存獲益：圖6的生存分析是本研究最引人注目的發(fā)現(xiàn)之一。 Cox回歸分析表明，完成經(jīng)皮-脊髓tDCS治療的次數(shù)是生存率的獨立預(yù)測因子。與僅完成0次或1次治療的患者相比，完成2次真實tDCS治療的患者死亡風(fēng)險顯著降低（風(fēng)險比HR=0.29），直觀體現(xiàn)在圖6中“2次治療”組的生存曲線明顯高于其他兩組。

圖6: 基于治療次數(shù)的累積生存曲線圖

圖6是本研究中最具突破性的結(jié)果。該生存分析圖將患者按接受真實tDCS治療的次數(shù)分為三組（0次、1次、2次），并繪制了各自的生存曲線。結(jié)果清晰地顯示，生存率與治療次數(shù)呈正相關(guān)：接受兩次治療的患者組生存率最高，其次是一次治療組，未接受真實治療的組生存率最低。統(tǒng)計模型（Cox回歸）證實，增加治療次數(shù)是生存率的獨立保護(hù)因子。首次提出了經(jīng)皮-脊髓tDCS可能延長ALS患者生存期的驚人可能性，為該療法的價值提供了最有力的證據(jù)。

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總結(jié)

本項研究通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼炘O(shè)計和全面的長期隨訪，提供了強(qiáng)有力的證據(jù)表明皮質(zhì)-脊髓tDCS不僅是改善ALS患者肌力、生活質(zhì)量和照顧者負(fù)擔(dān)的有效對癥治療手段，更可能通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性（如圖4所示）和降低神經(jīng)損傷標(biāo)志物，發(fā)揮疾病修飾作用。其獨特的系統(tǒng)性刺激架構(gòu)（如圖1B所示）能夠同時靶向ALS中受累的皮層和脊髓通路。尤其重要的是，圖6所揭示的生存獲益，首次提示了非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)可能延長ALS患者生存期的革命性潛力。盡管仍需更大規(guī)模的研究驗證，但該療法無疑為ALS的治療開辟了一條充滿希望的新途徑。