長期以來，如何預(yù)測候選藥物的安全性與有效性是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。當(dāng)前的大部分人工智能（AI）制藥公司能夠利用來自于基因組學(xué)、小鼠體內(nèi)的臨床前數(shù)據(jù)，然而這些數(shù)據(jù)對于預(yù)測臨床試驗(yàn)階段的幫助卻十分有限。

相關(guān)研究表明，即便是具有競爭力的臨床前數(shù)據(jù)作為支持，仍有89%的藥物在臨床試驗(yàn)過程中失敗?？梢哉f，難以在人體中重現(xiàn)臨床前數(shù)據(jù)成為了藥物研究與轉(zhuǎn)化進(jìn)程中無法規(guī)避的困境。

近年來，基于微流控芯片技術(shù)的人體器官仿生技術(shù)——器官芯片（Organ-on-a-chip）逐漸興起，這種芯片能夠在體外模擬人體組織器官的結(jié)構(gòu)功能以及器官之間的聯(lián)通，從而取代小鼠、猴子等模式動物在藥物研發(fā)的臨床前階段中所扮演的受試者角色。

在此基礎(chǔ)上，位于以色列特拉維夫與波士頓的生物技術(shù)公司Quris將AI技術(shù)與多器官芯片“Patient-on-a-Chip”技術(shù)相結(jié)合，以此完成自動化和高通量的藥物測試。通過該技術(shù)平臺，人工智能算法能夠接收來自芯片上的大量數(shù)據(jù)從而完成算法訓(xùn)練，繼而用于預(yù)測一種藥物是否能夠在人體內(nèi)安全并且有效治療疾病。

目前，該公司的科學(xué)顧問委員會成員包括了Moderna聯(lián)合創(chuàng)始人Robert Langer，以及2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者Aaron Ciechanover博士等知名科學(xué)家。

此前，Ciechanover博士在一份聲明中表示：“簡而言之，我們不是老鼠。在動物試驗(yàn)中行之有效的方法并不能說明其對于人類有效?！?/p>

基于更緊湊的系統(tǒng)打造“芯片上的患者”

器官芯片不僅僅是簡單地將干細(xì)胞生長的人體組織放置于一塊芯片中，事實(shí)上，它能夠允許空氣和血液流過微小的分層通道，從而模仿真實(shí)的人體環(huán)境。

不同類型和區(qū)域的器官芯片擁有不同的活動機(jī)制與生理功能，據(jù)哈佛大學(xué)Wyss仿生工程研究所的創(chuàng)始主任Donald E. Ingber博士介紹，“某些組織可以通過芯片內(nèi)的機(jī)制進(jìn)行擴(kuò)張和收縮，以模擬肺或腸的運(yùn)動。有些可以容納免疫細(xì)胞，甚至可以包含一個(gè)活的微生物組——能夠幫助消化食物并避免疾病侵害的細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)?！?/p>

早在2010年，Ingber的實(shí)驗(yàn)室便率先推出了肺器官芯片；到了2020年，該研究所的研究人員將十余種器官芯片結(jié)合在一起，從而形成了一個(gè)完整的“人體”或“患者”系統(tǒng)Interrogator，其能夠在3周內(nèi)維持正常功能。

簡單來說，多器官芯片“Patient-on-a-Chip”是將不同種類的器官芯片連接在一起，并讓流體在各個(gè)芯片之間毫無阻礙的流動，也稱為微生理系統(tǒng)。其優(yōu)勢之一在于，這些芯片中包含由干細(xì)胞分化的活的人體組織，因此基于其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虼龠M(jìn)與人類相關(guān)的試驗(yàn)進(jìn)展，而不再需要?jiǎng)游镌囼?yàn)。

長期以來，在小鼠、猴子等哺乳動物身上開展試驗(yàn)是各類藥物與療法轉(zhuǎn)化路上的巨大“絆腳石”。一方面，高昂的動物研究費(fèi)用導(dǎo)致大部分試驗(yàn)在樣本數(shù)量上捉襟見肘；另一方面，大鼠等模式動物的生理機(jī)制仍與人類存在較大差距，這就導(dǎo)致無論是對于人體的生理機(jī)制研究亦或是藥物轉(zhuǎn)化，大部分研究紛紛倒在了從模式動物走向臨床階段的彎道上。

“隨著干細(xì)胞技術(shù)的飛速發(fā)展，以此為基礎(chǔ)的器官芯片的制備也變得更加容易，且價(jià)格相對低廉”，Quris的首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Isaac Bentwich博士表示，為促進(jìn)該技術(shù)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化工作，Quris已與干細(xì)胞自動化領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者——紐約干細(xì)胞基金會形成了獨(dú)家合作。

另一方面，將AI技術(shù)集成到器官芯片系統(tǒng)中將更有利于促進(jìn)藥物開發(fā)，這一工作方向受到了包括Ingber在內(nèi)的研究人員的支持，但長期以來進(jìn)展十分緩慢?！皩⑾冗M(jìn)的計(jì)算技術(shù)應(yīng)用于多器官芯片，這是一件非常非常復(fù)雜的事情，”Ingber此前說到。

其中一個(gè)挑戰(zhàn)在于芯片本身的設(shè)計(jì)。為了將AI應(yīng)用于芯片數(shù)據(jù)，Quris的科學(xué)家開發(fā)了更緊湊、更具成本效益的集成系統(tǒng)，能夠在一次運(yùn)行中完成數(shù)千次測試。

據(jù)Bentwich介紹，人工智能算法的好壞取決于輸入的信息，因此Quris開發(fā)的系統(tǒng)將需要大量高質(zhì)量數(shù)據(jù)，以揭示不同藥物如何與芯片中的各種組織相互作用。

表面上看，該多器官芯片系統(tǒng)是將不同器官芯片按順序集成在另一個(gè)芯片上，但值得關(guān)注的是，Quris的芯片比現(xiàn)有尺寸小10到100倍，僅在一個(gè)芯片上就可以容納多達(dá)100名“患者”。在此之后，下一代納米傳感器則用于連續(xù)監(jiān)測每個(gè)微型器官對于藥物的反應(yīng)。

這種容納大規(guī)模組織細(xì)胞的芯片能夠生成足夠的數(shù)據(jù)，從而訓(xùn)練人工智能算法并預(yù)測藥物的安全性。當(dāng)前，其AI技術(shù)平臺已有18項(xiàng)已獲授權(quán)和正在申請的專利。

“在參加比賽之前挑選獲勝的馬匹”

自多器官芯片技術(shù)問世之初，Bentwich便意識到了它的潛力：“它不僅僅是老鼠的替代品，它是一種（相對）便宜的方法。而且無需人類參與即可進(jìn)行有限的人體測試，也沒有老鼠導(dǎo)致的不確定性。”

可想而知，藥物開發(fā)的最大風(fēng)險(xiǎn)即在于已經(jīng)獲得了一種新的治療方法，但最終卻不能安全地在人類身上發(fā)揮作用。巨大的早期研發(fā)投入使得大部分失敗藥物的沉沒成本都過于沉重。

“假設(shè)你是一家制藥公司，你是否想等到即將進(jìn)行臨床測試時(shí)，才能確定一種在紙上看起來不錯(cuò)的分子是否真的有效？基因組學(xué)研究不會對老鼠實(shí)驗(yàn)有所幫助，而多器官芯片卻可以讓你在參加比賽之前挑選獲勝的馬匹?！盉entwich對此談到。

目前，Quris正在利用新型的自動化、高通量系統(tǒng)，在小型的患者芯片上測試已知的安全和不安全藥物，通過生成、分類測試數(shù)據(jù)并且重復(fù)訓(xùn)練，從而實(shí)現(xiàn)并更新能夠預(yù)測臨床安全性和有效性的機(jī)器學(xué)習(xí)算法。

去年10月，Quris順利籌集了900萬美元的種子輪融資，今年2月，該輪融資總額已增長至2800萬美元。憑借新的資金，該公司已經(jīng)開始測試前十萬個(gè)初始藥物來訓(xùn)練人工智能，并建立了首個(gè)針對脆性X綜合征的藥物管道。據(jù)悉，脆性X綜合征是最常見的自閉癥和智力障礙的遺傳原因，該公司表示其臨床試驗(yàn)定于2022年進(jìn)行。

今年2月，Quris與生物科技巨頭德國默克公司簽署了一項(xiàng)協(xié)議，允許德國默克公司評估Quris的藥物安全預(yù)測平臺，將其與傳統(tǒng)的體外和體內(nèi)方法進(jìn)行比較。

“制藥行業(yè)正在實(shí)現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)代化，人工智能的創(chuàng)新具有重大的前景，”Quris科學(xué)顧問委員會成員、Moderna的聯(lián)合創(chuàng)始人兼麻省理工學(xué)院教授Robert Langer博士指出?！半S著Quris擴(kuò)大與制藥公司的合作，這有望帶來新的方法來尋找新的藥物，從而在未來幾年安全地滿足患者的需求?！?/p>

2020年，一項(xiàng)發(fā)表于The Journal of the American Medical Association的研究顯示，在2009年至2018年間將一個(gè)新藥推向市場的研發(fā)投資約為13億美元。而在Bentwich看來，任何一項(xiàng)失敗的藥物成本最終同樣將被推向消費(fèi)者。一旦有成功藥品進(jìn)入市場，其高昂的價(jià)格中同時(shí)包括那些失敗品的研發(fā)費(fèi)用。

而現(xiàn)在，有效提升制藥成功率將意味著制藥公司可以節(jié)省大量資金。盡管，這些“優(yōu)惠”是否會轉(zhuǎn)嫁給消費(fèi)者尚不清楚，但降低開發(fā)成本可能會為罕見疾病的新療法和新抗生素打開大門。Bentwich表示，“大多數(shù)制藥公司會忽視這些領(lǐng)域，因?yàn)榫薮蟮拈_發(fā)成本超過了它們有限的適銷性?！?/p>

截至目前，全球范圍內(nèi)的器官芯片產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用還處于早期階段，現(xiàn)在采用的器官芯片復(fù)雜程度各異，仿真度仍有上升空間。相比之下，歐美器官芯片公司起步較早，轉(zhuǎn)化落地已初具規(guī)模，我國的器官芯片行業(yè)仍在初期。但總體而言，器官芯片技術(shù)尚未廣泛取代動物試驗(yàn)。

例如，Ingber創(chuàng)立的生物技術(shù)公司Emulate， Inc.目前已向19家頂級制藥公司出售器官芯片。盡管在節(jié)約成本方面有巨大潛力，但顯而易見的是，讓制藥公司放棄已建立的藥物測試流程并探索新的方法，這一進(jìn)程不會迅速實(shí)現(xiàn)。

正如羅氏制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人所說：“盡管已有十多年的歷史，但這仍然是一項(xiàng)新技術(shù)。我們還需要學(xué)習(xí)?！?不過，隨著直接比較動物和器官芯片測試的數(shù)據(jù)增多，制藥企業(yè)從模式動物走向芯片的過渡已經(jīng)逐漸開始。

此外，Ingber也坦誠表示，對于部分研究問題，當(dāng)前的動物試驗(yàn)可能仍然是最佳選擇?！袄缥覀兇竽X中的信號通路，對于當(dāng)前的‘Patient-on-a-Chip’技術(shù)來說過于復(fù)雜。隨著芯片系統(tǒng)的技術(shù)進(jìn)展，這種情況將可能發(fā)生變化?！?/p>