帕金森病（PD）的運(yùn)動(dòng)癥狀，如震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩和強(qiáng)直，與大腦運(yùn)動(dòng)控制環(huán)路中的病理性神經(jīng)同步振蕩密切相關(guān)。具體而言，丘腦底核（STN）中過(guò)度同步化的β波段（13-35 Hz）神經(jīng)振蕩活動(dòng)是其關(guān)鍵的電生理標(biāo)志。這種異常的β振蕩（如圖2中基線(xiàn)條件所示的灰色區(qū)域高功率峰值）與運(yùn)動(dòng)功能的抑制有關(guān)，其強(qiáng)度與患者的運(yùn)動(dòng)不能和強(qiáng)直等核心癥狀的嚴(yán)重程度正相關(guān)，被認(rèn)為是阻礙運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)和執(zhí)行的一種“剎車(chē)”信號(hào)。

HUIYING

tTIS 解決 PD 震顫的機(jī)理

時(shí)間干涉刺激（tTIS）解決PD癥狀的機(jī)理在于通過(guò)非侵入性的方式，將一種能夠干擾病理性振蕩的調(diào)制信號(hào)精準(zhǔn)地傳遞到深部靶點(diǎn)（如STN），從而使其活動(dòng)“正?；?/strong>。如圖1所示，tTIS利用兩對(duì)頭皮電極施加頻率略有不同（如9.00 kHz vs. 9.13 kHz）的高頻電流，這些電流本身對(duì)神經(jīng)元膜電位影響甚微；但在大腦深部的STN靶點(diǎn)，它們會(huì)相互干涉，產(chǎn)生一個(gè)頻率等于其差頻（Δf = 130 Hz）的有效包絡(luò)調(diào)制信號(hào)。這個(gè)130 Hz的信號(hào)恰好位于傳統(tǒng)DBS的有效治療頻率范圍內(nèi)。如圖2所示，該調(diào)制信號(hào)能夠有效地抑制STN中病理性增高的β振蕩功率，其效果與DBS類(lèi)似，可能通過(guò)破壞異常的神經(jīng)同步或促進(jìn)代償性的促運(yùn)動(dòng)節(jié)律來(lái)實(shí)現(xiàn)治療作用。

圖1：TIS刺激STN的原理與設(shè)置示意圖

圖1闡釋了時(shí)間干涉刺激（TIS）targeting丘腦底核（STN）的基本原理：通過(guò)置于頭皮的兩對(duì)電極施加高頻電場(chǎng)（f1=9.00 kHz, f2=9.13 kHz），其在深部STN靶點(diǎn)處相互干涉，產(chǎn)生一個(gè)頻率為差頻（Δf=130 Hz）的包絡(luò)調(diào)制信號(hào)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)深部腦區(qū)的非侵入性神經(jīng)調(diào)控，而同時(shí)植入的DBS電極則用于記錄STN的局部場(chǎng)電位。

研究方法

本研究是一項(xiàng)在8名PD患者中進(jìn)行的急性期驗(yàn)證性研究。

受試者：8名已接受STN-DBS電極植入手術(shù)但電極尚未內(nèi)化的PD患者，在術(shù)后第二天、停藥狀態(tài)下進(jìn)行。

刺激與記錄：

記錄方式：通過(guò)外部化的DBS電極記錄STN的局部場(chǎng)電位（LFP）。

刺激條件：

tTIS：使用兩對(duì)頭皮電極，施加f1=9.00?kHz和f2=9.13?kHz的電流，在STN產(chǎn)生130 Hz的包絡(luò)調(diào)制。刺激持續(xù)3分鐘。

傳統(tǒng)DBS：通過(guò)植入的DBS電極，以130 Hz的頻率對(duì)STN進(jìn)行直接刺激。刺激持續(xù)3分鐘。

基線(xiàn)：刺激前的靜息狀態(tài)記錄。

對(duì)照實(shí)驗(yàn)：在部分患者中進(jìn)行了假刺激（僅高頻無(wú)差頻）、非靶點(diǎn)刺激（如枕葉）和非治療頻率（30 Hz）刺激作為對(duì)照。

數(shù)據(jù)分析：主要比較基線(xiàn)、tTIS后和DBS后STN中β波段振蕩功率的變化。同時(shí)通過(guò)有限元建模（圖S1, S2）驗(yàn)證tTIS電場(chǎng)在STN的聚焦性。

圖S1：TIS的有限元模擬

圖S1基于患者個(gè)體化頭模型的有限元模擬直觀地顯示了TIS電場(chǎng)在腦內(nèi)的分布，計(jì)算結(jié)果確認(rèn)了包絡(luò)調(diào)制信號(hào)的最大值確實(shí)被成功地聚焦在預(yù)定的STN靶區(qū)，為實(shí)驗(yàn)的靶點(diǎn)定位準(zhǔn)確性提供了計(jì)算生物物理學(xué)證據(jù)。

圖S2：非目標(biāo)區(qū)域刺激的模擬

該模擬圖S2作為對(duì)照，展示了當(dāng)TIS參數(shù)被設(shè)定為將焦點(diǎn)置于STN之外（如枕葉）時(shí)，STN區(qū)域內(nèi)的電場(chǎng)強(qiáng)度顯著減弱，這從計(jì)算層面解釋了為何“離靶”刺激無(wú)法有效調(diào)制STN的β活動(dòng)，進(jìn)一步支持了TIS的空間聚焦能力。

研究結(jié)果

刺激能量成功聚焦于目標(biāo)STN：如圖2第四列所示，在目標(biāo)STN記錄到的干涉包絡(luò)幅度顯著高于對(duì)側(cè)STN，證明tTIS技術(shù)能夠成功地將刺激能量引導(dǎo)至預(yù)定的深部靶點(diǎn)。

tTIS有效抑制STN β活動(dòng)：研究的主要發(fā)現(xiàn)是，tTIS能夠像傳統(tǒng)DBS一樣，顯著抑制STN中的病理性高β功率峰值。如圖2所示，在所有8名患者中，tTIS和DBS后的功率譜均顯示β峰值較基線(xiàn)明顯降低，且兩者效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖2：TIS與DBS對(duì)STNβ振蕩的抑制效果

圖2綜合展示了8名患者的數(shù)據(jù)，證實(shí)了TIS與常規(guī)DBS均能顯著抑制STN內(nèi)病理性高β波段（約25 Hz）的振蕩功率，且兩者效果無(wú)顯著差異；同時(shí)，目標(biāo)STN內(nèi)記錄到的干涉包絡(luò)幅度顯著高于對(duì)側(cè)，證明了TIS刺激能量可被有效引導(dǎo)至目標(biāo)區(qū)域。第一列：顯示每個(gè)患者STN中用于DBS和LFP記錄的接觸點(diǎn)位置。第二列：基線(xiàn)、TIS、DBS條件下的振蕩功率譜。第三列：TIS和DBS相對(duì)于基線(xiàn)的β功率下降。第四列：目標(biāo)STN與對(duì)側(cè)STN的干涉包絡(luò)幅度比較。

效應(yīng)具有靶點(diǎn)與頻率特異性：如圖3所示，假刺激（無(wú)Δf）對(duì)β功率沒(méi)有影響；將130 Hz tTIS聚焦于STN之外的腦區(qū)（如枕葉），或在STN施加非治療性的30 Hz tTIS，均不能抑制STN的β活動(dòng)。這證明了tTIS效應(yīng)的空間和頻率特異性。

圖3：控制條件驗(yàn)證TIS效應(yīng)的特異性

圖3通過(guò)病例7和8的對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，假刺激（僅高頻載波，無(wú)有效差頻）、非目標(biāo)腦區(qū)（枕葉）的TIS以及非治療性低頻（30 Hz）STN TIS均不能抑制STN的β活動(dòng)，這排除了非特異性效應(yīng)，明確了TIS對(duì)β振蕩的抑制具有空間（STN）和頻率（130 Hz）特異性。

效應(yīng)持續(xù)時(shí)間：如圖4所示，tTIS對(duì)β振蕩的抑制效應(yīng)在刺激停止后可持續(xù)約2分鐘，而DBS的抑制效應(yīng)在某些患者中更為迅速。

圖4：TIS與DBS后β功率抑制的時(shí)間動(dòng)態(tài)

圖4中時(shí)間頻率分析顯示，TIS產(chǎn)生的β功率抑制效應(yīng)在刺激停止后約持續(xù)2分鐘，而后逐漸恢復(fù)至基線(xiàn)水平；相比之下，DBS的抑制效應(yīng)更為迅速，但其時(shí)間動(dòng)態(tài)在不同患者間存在差異，這反映了兩種刺激方式在作用機(jī)制和強(qiáng)度上的不同。DBS因其直接、高強(qiáng)度刺激，效應(yīng)更直接。

安全性良好：tTIS在所有受試者中均耐受良好，僅觀察到輕微、短暫的頭皮感覺(jué)異常，無(wú)嚴(yán)重不良事件。

初步臨床改善跡象：對(duì)兩名患者的初步臨床評(píng)估（部分MDS-UPDRS III評(píng)分）顯示，tTIS后運(yùn)動(dòng)癥狀有輕微改善，但效果弱于DBS。

HUIYING

總結(jié)

本研究首次在人體內(nèi)提供了直接證據(jù)，證明非侵入性的時(shí)間干涉刺激（tTIS）能夠精準(zhǔn)地靶向并有效調(diào)制帕金森病患者丘腦底核（STN）的病理性β振蕩，其效果與金標(biāo)準(zhǔn)——侵入性深部腦刺激（DBS）相當(dāng)。這不僅驗(yàn)證了tTIS作為一種新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的可行性，也為其作用機(jī)理提供了堅(jiān)實(shí)的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)。盡管本研究因急性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)未能充分展現(xiàn)其長(zhǎng)期臨床療效，但結(jié)果極具前景。未來(lái)，tTIS有潛力革新DBS的臨床流程，例如用于術(shù)前篩選最佳DBS應(yīng)答者、個(gè)體化確定最優(yōu)刺激靶點(diǎn)，甚至其本身可能發(fā)展成為一種獨(dú)立的非侵入性治療手段。